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图5.(a)LFs和SkMcs中癌细胞内的ROS强度;(b)LFs和SkMcs中细胞外过氧化氢的浓度
在动物体内 ， 通过心脏内注射的癌细胞出现在骨骼肌时均表现为单个DTC ， 却没有表现为微转移（10-50个细胞）和大转移（超过50个细胞的集群）（图6） 。 有趣的是 ， 骨骼肌中的单个DTC被高度氧化 ， 且与肺部的单个DTC氧化程度相同 。 然而 ， 在肺脏的转移灶进展为微转移和大转移的过程中 ， 氧化状态逐步降低（图6） 。

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图6.DTCs在SkM和肺部的氧化状态
那么 ， 维持氧化应激是否会抑制肺脏转移？反之 ， 增强抗氧化能力是否能够促进DTCs在骨骼肌的定植？
研究组向LFs加入一定剂量的过氧化氢 ， 发现实现DTCs转移抑制的所需过氧化氢浓度比SkMc中所测的过氧化氢浓度大两个数量级 。 他们接着利用DAAO（d-氨基酸氧化酶）在细胞中持续生成过氧化氢 ， 结果发现带有DAAO的DTCs在LFs的生长被显著抑制（图7） 。 这提示ROS是关键的抑制转移因素 ， 可使肺部的肿瘤转移降低到和骨骼肌相似的水平 。

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图7.带有DAAO的DTCs在LFs中生长的代表图像
随后 ， 他们通过在DTCs的线粒体和细胞膜上分别异位表达过氧化氢酶（CAT） ， 来增强细胞的抗氧化能力 。 结果发现 ， DTCs线粒体抗氧化能力的增强能够促进其在骨骼肌上的增殖 ， 在肺脏中却无效应 。 他们也发现SkMc-DTCs的线粒体ROS负荷显著高于LFs-DTCs的线粒体ROS负荷 。
最后 ， 他们从线粒体表达CAT的基因改造小鼠（MCAT）身上提取并构建了2种成肌细胞型小生境 ， 结果发现与对照组相比 ， DTCs在MCAT的生长显著增强（图8） 。 这些结果证明了线粒体ROS在调控DTCs生长的直接作用 。

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图8.DTCs(EO771-Ctl)在对照组及MCAT上的生长情况
总而言之 ， DTCs可出现于骨骼肌内 ， 却很少定植下来 。
代谢组学分析发现 ， GSH所参与的氧化还原反应对转移性定植具有关键作用 ， 而骨骼肌中的DTCs在体外培养和体内都处于持续的氧化应激状态 。 功能学实验表明 ， 通过DTCs线粒体CAT表达可增强其抗氧化能力 ， 从而绕过氧化应激的抑制瓶颈 。 同时 ， 肺脏作为DTCs易转移定植器官 ， 诱导过氧化氢的生成可阻止DTCs的进展 。
这个重要机制的发现 ， 将有助于多种癌症的远处转移抑制相关研究 ， 如能将癌细胞局限于原发部位 ， 将极大地降低治疗的难度和患者的后顾之忧 。
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