《自然》子刊：肿瘤为何攻克不下骨骼肌？

肿瘤是让每个人闻之色变的疾病，因为恶性肿瘤不仅会破坏原发组织和器官，更可怕的是播散型肿瘤细胞（DTCs）能够继发移动并种植于远处组织，产生更广泛的破坏。
然而， DTCs在肺脏、肝脏、肠道、大脑等部位的转移常见，却很少见DTCs的骨骼肌（SkM）转移，莫非骨骼肌具有抗肿瘤转移能力？
近日，由美国西雅图FredHutchinson癌症研究中心CyrusM.Ghajar教授领衔的研究团队，在NatureCellBiology发表重磅研究成果[1] 。他们发现小鼠与人类的DTCs事实上能够播散至骨骼肌，却无法定居并增殖，其根本原因是骨骼肌对DTCs施加了持续的氧化应激，从而抑制其增殖能力。 DTCs这一弱点机制的首次发现，将有助于在多种易受癌细胞侵袭的组织或器官中预防癌细胞的转移与增殖。

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论文首页截图
肿瘤细胞为了转移成功，必须首先播散到远处组织并存活下来。过去的研究认为，肿瘤“种子”可以在动物的某些而非全部组织“土壤”中茁壮生长，即DTCs具有器官转移倾向性[2] 。若无法适应播散部位的组织微环境， DTCs将退出细胞周期并死亡[3] 。
骨骼肌具有强大的肿瘤转移抑制能力。
一篇Meta分析发现，在3827名患有不同原发性癌症的病人尸检样本中，只有16名患者（0.4%）出现了癌细胞骨骼肌转移[4] 。然而，过去的研究主要聚焦于DTCs对常见转移器官（如肺脏）的适应机制[5,6] ，却忽略了DTCs很少转移到骨骼肌的原因。于是，研究人员开始了如下探索。
首先， CyrusM.Ghajar教授团队从患有转移性乳腺癌（MBC）的病人身上获取了骨骼肌样本，发现其中有MBC细胞（图1）。同时，他们将MBC细胞原位接种至免疫细胞缺陷型小鼠乳腺脂肪垫中，构建自发性肿瘤转移模型。在切除原始接种的肿瘤后，他们在肺脏、骨骼肌均检测到了MBC细胞信号（图2）。这表明DTCs播散至骨骼肌并不是一个罕见现象，关键在于DTCs是否能生存下来。

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图1.（a）乳腺肿瘤及（b ， c）被乳腺癌细胞播散的骨骼肌的多重免疫组化图像

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图2.种植MBC细胞后小鼠的肺脏和骨骼肌（SkM）的代表性图片
为了排除过多的体内混杂因素影响，研究组在体外构建了模拟肺脏基质的肺脏成纤维细胞类器官型小生境（LFs）及模拟骨骼肌基质的肌管细胞类器官型小生境（SkMc），结果发现SkMc能够抑制多种MBC细胞系共培养后的生长，他们还进行了SkMc-LFs混合实验，发现MBC细胞的生长与SkMc的比例呈负相关（图3）。这提示肌管抑制了乳腺癌细胞在肺脏及骨骼肌共培养系统中的生长。

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图3.LFs-SkMc混合、单LFs或单SkMc共培养时， MBC细胞生长情况
接着，研究组取得了能够有效转移至骨骼肌的罕见4T1细胞系亚型，并将其注射至Balb/c小鼠心内，从而对肺脏和骨骼肌的转移病灶行代谢组学分析，发现最为富集的KEGG通路为嘌呤代谢及谷胱甘肽（GSH）代谢（图4）。其中， GSH代谢与活性氧（ROS）密切相关[7] 。维持细胞氧化还原的平衡需要ROS的产生与抗氧化系统还原能力的动态平衡，以防治氧化应激、增殖停滞甚至细胞死亡[8] 。

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图4.KEGG代谢物富集分析结果
下一步，研究组检测了SkMc中的肿瘤细胞总ROS水平和细胞外过氧化氢浓度（寿命最长的ROS），发现2个指标均显著高于其在LFs中的水平（图5）。该结果提示， ROS在SkMc中积累，破坏了DTCs的氧化还原平衡，这可能与其对DTCs的生长抑制相关。