向下厌食症，向上暴饮暴食？科学家找到饮食神经元的关键“分子开关”

下丘脑的弓形核（ARH）的AgRP神经元和POMC神经元是控制食欲的两类神经元，其中AgRP神经元产生食欲， POMC神经元抑制食欲。白脂素是由脂肪组织释放的一种蛋白类激素，可以激活AgRP神经元，抑制POMC神经元。
已有研究表明抑制AgRP神经元后小鼠产生厌食症状，而激活该类型神经元后，即便小鼠处于饱腹状态也会继续进食。尽管AgRP神经元对进食具有双向调控作用，但目前尚无针对该环路治疗的特定靶点。

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2021年4月21日密歇根大学生命科学研究所RogerD.Cone研究团队在ScienceTranslationalMedicine杂志上发表文章揭示了黑素皮质素受体3通过调控AgRP神经元环路具有治疗厌食症的潜力。

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【向下厌食症，向上暴饮暴食？科学家找到饮食神经元的关键“分子开关”】MC3R在大脑中分布
研究人员通过透明脑技术检测MC3R（黑素皮质素受体3）主要分布在下丘脑腹内侧核和ARH 。在神经元类型上， MC3R更多的表达在促进饮食的AgRP神经元。
此外， MC3R在下丘脑ARH中的分布具有性别差异性：在雄性小鼠的表达量几乎是雌性小鼠的2倍。 MC3R的这种性别差异性分布也存在于人类中。
随后研究人员对野生型小鼠和MC3R敲除小鼠进行社交隔离模型后，发现在单笼饲养的MC3R敲除小鼠(无论是雌性还是雄性)出现厌食症状，体重减少，并出现焦虑样症状。
在慢性束缚应激模型中野生型小鼠出现厌食症状，然而在敲除MC3R后加重厌食，但只出现在雄性小鼠中。即便是不存在应激，敲除MC3R后小鼠仍然出现厌食。
化学遗传学技术操纵MC3R的神经元调控饮食行为
为了进一步确定ARH脑区表达MC3R的神经元在饮食中的作用，研究人员通过在MC3R-cre工具小鼠的ARH脑区注射AAV-DREADD-hM3Dq或AAV-DREADD-hM4Di病毒，实现慢性激活或抑制MC3R神经元。
结果发现在激活上述神经元后可明显促进小鼠饮食，改善焦虑样行为；而在抑制该类神经元后则抑制进食，促进焦虑样行为。
之前研究表明低剂量的MC3R激动剂d-Trp-8-γ-黑素细胞刺激激素促进饮食，高剂量则会引起厌食症状。研究人员通过脑室注射MC3R特异性激动剂C18后野生型小鼠产生严重的食欲亢进，在给药后6小时促进食物摄入超过50％，但在敲除MC3R这种激动剂则完全失效。

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脑室注射C18后慢性抑制ARH脑区AgRP神经元活性后可阻断C18的促进饮食的作用。而在脑室注射MC3R特异性拮抗剂C11后野生型小鼠产生严重的厌食症状，在给药后6小时饮食量降低4倍左右。
研究人员通过在MC4R-cre小鼠室旁核注射AAV-GCAMP6s后,发现在脑室给予C18后确实能够抑制室旁核MC4R神经元的活性。这与之前的研究结果一致：MC3R调控AgRP神经元突触前释放抑制性递质GABA到室旁核MC4R神经元中。
总的来说，本文通过多种技术确定了MC3R在下丘脑中的分布存在性别差异，并揭示了MC3R化合物在解决暴饮暴食或厌食症中的巨大潜能。
【参考文献】
1.Sweeneyetal.,Sci.Transl.Med.13,eabd6434(2021)文中图片均来自参考文献