小鼠or类器官？6大案例了解人源化模型新进展( 二 ) _健康小知识

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③案例2：更易获得的动物模型
最近的动物模型供应链问题使得研究人员在动物模型上变得比以往更为谨慎。每一位研究人员都在紧迫地思考如何才能让动物模型更易获得，即更容易繁殖、饲养、甚至可替换的动物模型。
Jackson实验室（JAX）为世界各地的研究人员提供了创新的动物模型和临床前体内服务。这些模型符合FDA最近发布的指令，即寻求非人灵长类动物替代模型。一些平台，包括免疫人源化小鼠模型和遗传多样性动物模型，可以满足上述需求，并产生转化相关的数据。
JAX的最新平台之一评估了细胞因子释放综合征（CRS）。该平台是一种移植外周血单核细胞（PBMC）形成的人源化小鼠，可用于评估免疫刺激疗法，如嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异抗体。这些治疗方法已显示出巨大的前景和疗效，但它们会导致PBMC过度表达细胞因子，引起CRS 。
直到最近， CRS临床前筛选的唯一选择，依然是体外平台和非人灵长类动物模型。然而，人源化小鼠模型的出现打破了这一僵局，提供了速度更快、可及性和功能性更强的方法，这或有助于临床前筛选。
JAX公司高级科学项目经理BrianSoper博士说：“我们又对这个平台做了一点改进，我们给缺失MHC-I和MHC-II的小鼠移植了人源细胞，结果显示急性移植物抗宿主疾病的发生出现了极大的推迟。这一改进使得研究人员可以在一个更接近人体免疫系统的模型中进行更长期的疗效研究。 ”
JAX的另一项举措是提供更多遗传多样性的模型，如J:ARC和HET3小鼠模型。
“这些品系的差别很大， ”Soper指出， “但它们在研究和临床前测试方面有着共同的价值，因为它们的遗传异质性，使得我们能够模拟不同群体中可能出现的生物分子相互作用。 ”
遗传多样性模型的应用范围，包括安全性、毒理学筛选和定量性状基因座（QTL）定位。 HET3模型在衰老领域也有独特的地位，因为它可以模拟一些人群衰老的性别差异。
遗传多样性平台也有利于精准医学治疗的实施。例如，这些平台不仅为是否应该实施治疗方案提供信息，而且还能优化病人分层，找出那些对于某一治疗具有更好安全性和疗效的病人。
④案例3：用于研究新冠病毒的模型
新冠疫情大流行面临的挑战之一，是缺乏有助于研究SARS-CoV-2病毒感染的人类免疫细胞的动物模型。然而，这样的动物模型已经开始出现了。
例如， CharlesRiver实验室已经开发了易受COVID-19影响的人源化小鼠模型。据该公司科学和商业开发高级主管SteveFestin称，这些新模型可以帮助研究人员了解人体免疫系统中的不同细胞是如何应对早期SARS-CoV-2感染的。
通过与GemPharmatech的合作和授权， CharlesRiver公司最近推出了hACE2-NCG小鼠模型。该模型基于三重免疫缺陷的NCG小鼠，在小鼠ACE2基因座上敲入了人类ACE2基因。
CharlesRiver方面表示：“在这个模型中，小鼠细胞内结构域在内源性序列的转录调控下表达ACE2 ，以模拟ACE2在肾、肺、肠等多种组织类型中的生理表达模式。 ”
该公司还表示，其“基因人源化”模型也能够用PBMC或CD34阳性细胞进行“免疫人源化” 。
图.在包含64个组织培养芯片的MimetasOrganoPlate上进行的高通量化合物筛选。

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⑤案例4：人体器官模型
想要成功地开发药物，就需要在正确的疾病背景下研究化合物和靶点。在药物开发初期使用错误的模型，很可能导致药物开发的失败，这一点从候选新药的高流失率中也可以看出。