陆舜教授：Selpercatinib中国研究亮相WCLC，为RET融合阳性NSCLC增添新力证( 二 ) *仅供医学专业人士阅读参考

研究结果表明，在疗效方面，初治NSCLC患者接受Selpercatinib治疗后， IRC评估的ORR可以达到85% ，中位DOR和中位PFS均未达到。针对既往含铂化疗失败的NSCLC患者， IRC评估的ORR达到64% ，中位DOR长达17.5个月，中位PFS长达16.5个月。在安全性方面，最常见的≥3级不良事件是高血压（14%）、丙氨酸转氨酶水平升高（12%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。接受Selpercatinib治疗的所有531例患者中， 160例（30%）因治疗相关不良事件需要降低剂量， 12例（2%）因治疗相关不良事件停用Selpercatinib ，最常见的是丙氨酸转氨酶水平升高（2位患者）和药物超敏反应（2位患者）。基于该研究成果， 2020年5月8日， FDA加速批准Selpercatinib用于RET融合基因阳性的转移性NSCLC患者。
在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，对NSCLC患者的有效性和安全性数据进行了更新[3] ，结果显示初治患者IRC评估的ORR为85% ，中位DOR和中位PFS均未达到， 1年PFS率为68% ， 2年OS率为88% 。针对既往含铂化疗失败的NSCLC患者， IRC评估的ORR为64% ，中位DOR为17.5个月，中位PFS为19.3个月， 1年PFS率为66% ， 2年OS率为68% 。显示出持久的缓解和生存获益。

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图4.LIBRETTO-001研究疗效评估
针对上述研究结果，陆舜教授强调，中国的主要注册临床研究是由中国单独发起的，研究设计和全球的注册研究相似，也是集中开发肺癌和甲状腺癌中的适应证。综合分析本次WCLC大会公布的中国LIBRETTO-321研究和既往披露的全球LIBRETTO-001研究结果可见，中国数据与全球数据具有高度一致性，进一步验证了Selpercatinib良好的疗效与可控的安全性，并且LIBRETTO-321研究的积极成果将为Selpercatinib早日在国内获批，并造福于中国RET融合阳性NSCLC患者奠定坚实的循证医学基础。
Selpercatinib有效穿透血脑屏障，有望改善RET融合阳性伴脑转移NSCLC不良预后
陆舜教授还特别指出，近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。 20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型，其自然平均生存时间仅为1-2个月[4] 。其中， RET融合阳性与较高的脑转移风险密切相关，患者预后同样不容乐观。
Selpercatinib在临床前模型中，已经显示出能够穿透中枢神经系统，发挥抗肿瘤活性，而这一特性在临床研究中更是得到了充分体现。 LIBRETTO-001研究在2020年ASCO公布的亚组数据显示[5] ，在纳入的22例可测量CNS病灶的RET融合阳性NSCLC患者中， IRC评估的CNSORR高达81.8%（包括5例完全缓解）， CNSDOR长达9.4个月。在本次WCLC公布的中国LIBRETTO-321研究中，在入组时存在可测量CNS病灶的患者中， IRC评估的CNSDOR同样高达80%（中位随访时间9.3个月）。陆舜教授指出，这些获益数据充分说明Selpercatinib有望为RET融合阳性伴脑转移NSCLC患者提供新的治疗选择，进而改善这类患者脑转移的不良预后。

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图5.LIBRETTO-001研究脑转移亚组疗效评估

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图6.LIBRETTO-001研究脑转移亚组疗效评估
RET检测提上议程，助力以Selpercatinib为代表的RET抑制剂更大化造福中国患者
RET基因融合具有驱动肿瘤发生、发展的作用。在全球范围内RET基因融合在NSCLC中的发生率为1%-2% ，我国NSCLC患者中RET基因融合的发生率为1.4%-2.5% ，尽管发生率不算高，但以我国每年的NSCLC患者基数估算，中国每年新发RET融合阳性肺癌患者约上万人，因此临床也应该引起足够重视[6] 。陆舜教授提到，既往对于RET融合阳性晚期NSCLC的治疗方法主要有3种：一是传统化疗，以培美曲塞为主的一线含铂双药方案，生存获益较为有限，且不良反应多；二是免疫治疗，但免疫单药治疗针对RET融合阳性患者同样疗效欠佳，且免疫治疗联合化疗的证据目前还不强烈；三是多靶点激酶抑制剂（MKI），具有一定的抗血管生成作用，但整体疗效并不令人满意。