砥砺前行，从三大权威指南看T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中强势发展

作为全球首个胃癌领域ADC药物， 2022NCCN及ESMO指南推荐T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗， CSCO指南则将其写入三线治疗注释部分。
胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是第三大癌症死亡原因[1] 。多数患者在确诊时已处于晚期，化疗虽是最常用的治疗手段，但获益有限，并且一线和二线治疗失败的患者往往难以再从中获益。 ToGA研究是个“分水岭” ，该研究发现抗HER2治疗联合化疗能延长晚期胃癌的总生存期（OS），开启了胃癌领域靶向治疗的先河，并首次建立HER2阳性胃癌的概念[2] 。随着胃癌分子生物学机制研究的不断深入，以HER2为靶点的精准靶向治疗逐渐成为HER2阳性胃癌个体化治疗的新选择，以T-DXd为代表的抗体药物偶联物（ADC）的出现，显著改善HER2阳性晚期胃癌二线及以后的治疗获益；2021年公布的KEYNOTE-811研究再次为HER2阳性患者带来显著疗效改善；同时探索更广泛获益人群的临床研究也在如火如荼开展中。 2022年1月，美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南更新至第二版，新版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）胃癌指南也陆续发布[3-5] ，本文聚焦HER2阳性胃癌患者，从三大指南分别阐述HER2阳性晚期胃癌的治疗推荐。
柳暗花明， ADC开启HER2阳性晚期胃癌三线治疗新时代，抗HER2治疗获益人群扩大
HER2阳性晚期胃癌患者的三线治疗选择有限。 2022年CSCO胃癌指南中，无论HER2状态，三线治疗Ⅰ级推荐都是阿帕替尼或纳武利尤单抗单药，在HER2阳性患者中增加了维迪西妥单抗选项作为Ⅱ级推荐，而单药化疗为Ⅲ级推荐[3] 。 2022年NCCN胃癌指南中并未单独讨论三线治疗推荐，包含在二线及后续治疗推荐中[4] 。 2022年ESMO胃癌指南中三线治疗以单药化疗为主[5] 。三个指南中， CSCO指南首先在三线引入了ADC药物进行抗HER2治疗。
总体而言，尽管CSCO指南首先推荐阿帕替尼或纳武利尤单抗用于HER2阳性晚期胃癌的三线治疗，但二者临床获益有限，阿帕替尼的中位OS为6.5个月，客观缓解率（ORR）仅为2.8%[6]；纳武利尤单抗的中位OS为5.3个月， ORR仅为11.2%[7] 。而ADC药物（T-DXd及RC48）的DESTINY-Gastric01研究及C008研究在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中带来明显疗效提升，但由于两个药物目前在我国尚未有三期研究结果，证据级别并不高。因此CSCO指南中HER2阳性晚期胃癌的三线治疗仍以单药治疗为主。

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图1.CSCO（左）及ESMO（右）指南三线治疗推荐[3,5]
DESTINY-Gastric01是一项多中心、随机对照、Ⅱ期研究，纳入来自日本和韩国的、经过至少两种治疗方案进展的HER2阳性晚期胃癌患者，随机分配至T-DXd6.4mg/kg组和医生选择化疗组（伊立替康或紫杉醇）。最终OS分析结果显示， T-DXd组中位OS长达12.5个月，相比化疗组（8.9个月）明显延长；ORR为51.3% ，是化疗组（14.3%）的3倍多；疾病控制率（DCR）分别为85.7%和62.5% ，中位无进展生存期（PFS）分别为5.6个月和3.5个月，中位缓解持续时间（DoR）分别为12.5月和3.9个月[8,9] 。
基于该研究中的突破性获益， 2020年5月美国FDA授予T-DXd突破性疗法认定；2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准T-DXd用于HER2阳性不可切除晚期或复发性胃癌患者的治疗（三线及以上）[10]；随后在2021年1月，美国食品药品管理局（FDA）批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的治疗（二线及以上）[11] 。因此， 2022年NCCN胃癌指南推荐其用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗。而由于T-DXd缺乏中国人群数据，故暂未在中国获批适应症，但考虑到其卓越的抗肿瘤效果，仍然被写入CSCO胃癌指南三线治疗的注释中，同时该药物目前也已在中国海南乐城实现上市前的早期可及性。正在进行的DESTINY-Gastric06研究（NCT04989816）是DESTINY-Gastric01研究在中国的桥接试验，纳入中国HER2过表达（IHC3+或IHC2+）晚期胃癌患者，验证T-DXd三线及以上治疗的疗效及安全性[12] ，期待研究数据的公布，提高T-DXd在中国患者的可及性。