Cell Stem Cell：胰岛β细胞再生的新途径来源：CellPress细胞科学●●●

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来源：CellPress细胞科学
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人体内唯一可以降低血糖的激素是胰岛素，胰岛素来源自胰岛。胰岛中的细胞主要由α细胞， β细胞， δ细胞和pp细胞组成。其中α细胞分泌胰高血糖素，负责血糖的升高；β细胞分泌胰岛素，负责血糖的降低；δ细胞分泌生长抑素；pp细胞分泌胰多肽。
每11个人中就有1例糖尿病患者，糖尿病已成为危害公共健康的重大难题。导致1型和晚期2型糖尿病的主要原因是胰岛β细胞的数量减少与功能受损，找到胰岛β细胞内源性再生机制有助于开发更有效的治疗方法，因此揭示β细胞的再生途径是当下关注的一个焦点。
β细胞数量的维持以前认为主要是依靠自身的增殖。有观点认为生成β细胞的前体细胞可能来自于胰腺的导管细胞，但仍存在争议。

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2021年9月2日，来自英国弗朗西斯·克里克研究所的AxelBehrens院士团队在CellPress旗下CellStemCell上在线发表研究成果，文章题目为DuctalNgn3-expressingprogenitorscontributetoadultβcellneogenesisinthepancreas
研究者利用谱系追踪、3D成像和单细胞RNA测序（scRNA-seq），发现了一类驻留在导管中的生长抑素阳性内分泌祖细胞群是内稳态和糖尿病中β-细胞新生的来源，揭示了除β-细胞增殖外维持成熟胰岛β-细胞群的新机制。

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首先，作者利用Ins1-CreERT和R26-CAG-TdTomato杂交小鼠的谱系追踪系统来追踪表达胰岛素的细胞，对使用他莫昔芬注射小鼠后1个月和6个月两个时间点进行观测（图1-A），免疫荧光分析发现注射他莫昔芬后胰岛β细胞的数量有明显的减少，从78%（注射一月后）降至66%（注射六月后）（图1-B）。同时发现在胰岛外的导管内也发现了表达胰岛素的细胞，但是这些细胞不表达成熟β细胞的标记物Urocortin3（UCN3) 。
为了规避早期研究中出现的低谱系示踪效率的潜在问题，作者使用Hnf1b-CreERT;R26-CAG-TdTomato小鼠谱系示踪系统，并对他莫昔芬注射后1周， 5周和12周三个时间点进行观测（图1-E），观察到1至5周之间，追踪到的胰岛细胞的百分比有明显增加，在12周的时间点只是进一步轻微增加（图1-G）。 90%以上的示踪细胞表达INS或SST ，追踪到的SST+细胞在1至5周显著增加，并在12周观察时显著下降（图1-I）。 INS+细胞在1至5周百分比变化不明显，而在5至12周出现明显的增加（图1-J）。这些结果表明，随着时间的推移，由Hnf1b示踪的细胞会流入胰岛，贡献于维持β细胞的群体数量。

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图1β细胞数量的维持不仅仅是靠自身的增殖
在导管细胞中表达一些转录因子（比如Ngn3）后能使其转分化为β细胞，所以，作者认为如果导管细胞转化为β细胞， Ngn3的表达将是必需的。
为了分析Ngn3+细胞的分化潜力和后代，作者构建了Ngn3-CreERT；R26-CAG-tdTomato小鼠，并对他莫昔芬注射后1周， 4周和12周三个时间点进行观测（图2-A）。在导管和胰岛中都观察到了Ngn3示踪的细胞，并且都表达内分泌标记基因。对抗体染色的胰腺器官进行FLASH三维成像发现示踪细胞位于导管外和胰岛。
成像结果显示，在导管中有一小簇类胰岛细胞表达β细胞的标记C-peptide ，以及存在一些表达δ细胞标记SST的细胞，它们经常共同表达C-peptide和INS（图2-E）。与注射12周后相比，注射4周后能观察到更多表达激素的Ngn3示踪导管细胞（图2-F），表明这些Ngn3示踪的导管细胞可能会随着时间的推移离开导管。三维成像中发现这些细胞的位置和拉长的形态也说明这些细胞可能是迁移性的。