新药|20年来146个药物试验都失败了，为何这次阿尔茨海默症新药能获批？( 二 ) fd中国新闻周刊

阿杜卡玛单抗的临床试验数据本来就存在“先天缺陷”。早在2019年3月，因为第三方评估阿杜卡玛单抗临床试验取得成功的可能性很低，渤健就已经宣布终止301和302这两个临床试验。
但几个月后，渤健对已取得的临床试验数据进行回顾性分析发现，302研究中高剂量组里出现了具有统计学意义的结果。在与FDA沟通数月之后，渤健于2020年7月正式提交了阿杜卡玛单抗的补充数据申请上市。
解恒革对《中国新闻周刊》表示：“我们经常说统计学认为有效，但临床上不一定有效。数据量放大以后是很容易获得一个有差异的统计结果。所谓回顾性分析，就是说该做的都已经做完了，数据已经都出来了，就看怎么去分析它了。另外，（CDR-SB评分）只有零点几，说明它的实际差异真的太小了。”
但即便如此，阿杜卡玛依然被批准上市。FDA药品审评与研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼在解释这一决定时表示，虽然两个三期试验一个成功一个失败，但都一致地并且具有说服力地降低了脑内淀粉样蛋白斑块。而淀粉样蛋白斑块的减少将会带来临床恶化的减少。所以“可以合理预期临床上会获益”。
在加速审批程序下，FDA同意将脑内淀粉样蛋白斑块减少作为阿杜卡玛单抗临床试验数据审评的替代终点。加速批准程序一般用于相应新药在治疗严重或者危及生命的疾病时比现有药物有意义。在这一机制下，审批决定可以依据药物对替代终点的影响作出。替代终点一般可以相对可靠地预测临床获益。
按照加速审批程序获批的药物需要在上市后继续进行临床试验，以验证药物是否能够真正提供预期的临床疗效。FDA要求渤健在2022年8月之前做好准备，并且最终在不晚于2030年10月提交临床试验结果。如果临床试验结果依然无法明确有效性和安全性，阿杜卡玛单抗将被撤市。
失败者俱乐部
自首个正式记录的病例在医学会议上报告以来，阿尔茨海默病在人类的疾病谱中已经存在了115年。作为痴呆症中最常见的一种，阿尔茨海默病是一种退行性中枢神经系统疾病，但对于它的发病机理，至今仍停留在假说阶段。
截至目前，阿尔茨海默病的发病机理有两个假说最主流，分别是淀粉样蛋白级联假说和微管相关蛋白（Tau蛋白）假说。淀粉样蛋白级联假说认为，构成患者脑内斑块的主要成分——β淀粉样蛋白的沉积，是阿尔茨海默病的病理学源头。神经原纤维缠结、细胞减少、血管减少乃至痴呆症都是这一沉积的直接结果。
在一系列失败之下，科学家和新药公司也逐渐将目光转移到其他可能的阿尔茨海默病发病机理上，相关的假说多达30多个。其中临床研究阶段在研药物涉及较多的假说是对大脑本身的结构和功能引发阿尔茨海默病的关系的研究，比如神经免疫反应、神经炎症反应等。但淀粉样蛋白级联假说“统治”了过去20多年的阿尔茨海默病新药研发。
“目前对阿尔茨海默病的主流看法就是这个病跟β淀粉样蛋白斑块有关系。但是前面那么多药都失败了。大家其实对β淀粉样蛋白是一个治病的机制，还是得病了以后的一个结果，一直在质疑。它到底是一个原因还是一个结果，其实现在还是有争议的。”解恒革说。
美国药品研究与制造商协会曾发布报告指出，在1998~2017年期间，全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段遭遇失败，仅有四种针对疾病症状的药物获批上市。这意味着阿尔茨海默病的新药临床成功率仅为2.7％。
阿杜卡玛单抗的获批让关于阿尔茨海默病的争议再度来到聚光灯之下。回顾以往的历史会发现，它的获批既让人惊讶，又让人觉得必然。