新药|20年来146个药物试验都失败了，为何这次阿尔茨海默症新药能获批？( 三 ) fd中国新闻周刊

“它是在最新的阿尔茨海默病概念框架下，即阿尔茨海默病是一个疾病连续谱，包括无症状的临床前期、轻度认知障碍期和痴呆期，其主要病理生理机制是脑内β淀粉样蛋白和tau蛋白的异常沉积，首个针对病理特征的治疗药物。”解恒革对《中国新闻周刊》说。
而这一框架正是从过去20多年来，一系列令人绝望的临床试验失败中得来。
针对β淀粉样蛋白的沉积，目前主要有四种研究路径，但不论是哪一种路径，过去近10年时间里，前赴后继的一众制药巨头几乎以平均每年一个的速度接连宣布三期临床试验失败。而更多的药物，则尚没有走到三期临床实验，就已经在之前的不同阶段倒下了。
在这份宣布三期临床试验失败者名单上，聚集着很多声名显赫的老牌药企。2012年，辉瑞和强生宣布失败。2014年，罗氏宣布失败。2016年，礼来宣布失败。2017年默沙东宣布失败。2018年，武田宣布失败。到了2019年，正是渤健的阿杜卡玛单抗。
这些宣告失败的案例中，以礼来最为知名，也与渤健的阿杜卡玛单抗的经历最为相似。2016年11月，礼来宣布茄尼珠单抗（solanezumab）的一项三期临床试验失败，全球科研领域一片哀号。
但因为在几个次级终点，比如痴呆严重程度、认知功能和日常活动，茄尼珠单抗的数据结果显示出具有统计学意义的差异，礼来依然没有放弃这一药物。它把受试人群的发病阶段一再提前，现在已经到了未发病、但患病风险高的高危人群，预计三期临床试验将持续到2022年初。
伴随着研究的深入及临床失败数据的分析，研究人员愈发相信，对阿尔茨海默病的效果，依赖于在更早阶段启动治疗措施。研究发现，淀粉样蛋白沉积往往在患者确诊前10到20年间就已经开始。而当出现明显沉积甚至疾病症状时，患者的大脑损伤往往已经积重难返。外界认为，此前众多三期临床试验的失败都选取了中等病变程度的患者，这可能是临床试验失败的重要原因。而在过去五年，不断有研究指出，阿尔茨海默病新药研发成功的关键应该是针对阿尔茨海默病疾病进程开始之前。
FDA在2018年针对早期阿尔茨海默病的新药研发指导原则作出修改，外界分析其目的就是加速新药开发。而后这一修改也被欧盟药品监管委员会效仿采纳。
新的指导原则提出，将阿尔茨海默病患者根据不同疾病进程分为数个阶段，对不同阶段设置不同的临床终点。比如，针对早期甚至尚未出现临床症状的患者，可以用能合理预测临床获益的生物标志物作为标准。
新的指南还认为，通过科学手段检测到的认知改善也可能意味着临床获益。外界评论认为，这是FDA在阿尔茨海默病新药审评中的思路转变。这一转变受到业界欢迎。改善认知能力，比如记忆力或者思维能力，与改善功能相比，更容易被检测和追踪到，而且受到的干扰更少。
因此，FDA批准阿杜卡玛单抗的决定其实有迹可循。
未来几何
美国阿尔茨海默病学会在今年5月发布的《阿尔茨海默病药物研发产品线：2021》报告显示，截至2021年1月，总计有152项临床经验正在进行中，涵盖126个在研药物。其中三期临床试验41个，二期87个，一期24个。超过80％的在研药物属于改变疾病进展类，即针对阿尔茨海默病潜在的生物学机理发挥作用。剩余两大类分别是针对改善认知功能和减少神经精神症状。
但在改变疾病进展类在研药物中，以β淀粉样蛋白和tau蛋白为主要作用目标的分别是16个和11个，合计占比为26％。在所有处于三期临床试验的在研药物中，针对β淀粉样蛋白和tau蛋白的药物数量占比则为35％。这都意味着，两个假说，尤其是β淀粉样蛋白假说仍然处于重要地位。