经验分享：翻译后修饰与肿瘤代谢重编程( 二 ) _健康小知识

1.1.1葡萄糖转运蛋白
葡萄糖转运蛋白（glucosetransporters ， GLUT）是一类负责机体葡萄糖进出入组织器官的关键门控蛋白，专职负责组织器官的能量供给和机体葡萄糖水平稳态调节功能。葡萄糖转运蛋白是细胞利用葡萄糖的重要环节，是调节细胞葡萄糖使用的第一步。 GLUT1是一类广泛分布于众多组织器官的葡萄糖转运蛋白，对于维持人的正常生理功能极为重要，其表达和功能异常与肿瘤细胞的发生发展具有重要的意义［2］。大量研究表明， GLUT1蛋白在多种肿瘤类型细胞中高度表达，提示与肿瘤细胞快速增长需要大量葡萄糖密切相关。尽管目前还没有数据说明翻译后修饰直接作用于GLUT1蛋白本身，影响其转运葡萄糖的功能与效率，但有研究表明持续激活形式的AKT能够促进FL5.12细胞的GLUT1转移到细胞膜上，提高葡萄糖的摄取和细胞内ATP水平以及糖酵解速率，并与该细胞的肿瘤发生密切相关。在多种类型肿瘤细胞中高表达的AKT作为丝氨酸/苏氨酸激酶，是生长因子介导的细胞存活机制中的重要效应分子并在肿瘤的发生发展中发挥着极其重要的作用。这些研究显示AKT信号通路与GLUT1蛋白的细胞膜转位、葡萄糖摄取增加和肿瘤代谢模式的转变有着潜在的联系。但是， AKT是直接作用于GLUT1本身还是通过其他蛋白来介导GLUT1蛋白的细胞膜转位还期待进一步研究。
1.1.2己糖激酶
己糖激酶（hexokinase ， HK）作为糖酵解通路中第一个代谢酶，负责把葡萄糖转化成为六磷酸葡萄糖（G-6-P）。人己糖激酶有4种同源异构体，且组织丰度、与底物结合力各有不同。 HK1主要表达在脑组织中， HK2表达于心肌、脂肪等组织中， HK3广泛表达于各种组织，而HK4的表达局限于肝和胰腺。 HK1、HK2以及HK3与葡萄糖的结合能力约为HK4的250倍［3］。研究表明c-Src在Y732位点上磷酸化HK1 ，促进肿瘤细胞的糖酵解速率以及其增殖、侵袭和转移能力［4］。在肿瘤发生发展过程中，原本表达的低活性的HK4被高活性的HK2取而代之，从而适应肿瘤细胞快速消耗葡萄糖的需要。事实上，肝细胞癌中HK2的确高表达，并且HK2的表达水平与肿瘤恶性程度和致死率呈正相关。虽然在正常脑组织中HK1优势表达，但在乳腺癌脑转移的组织中以及胶质瘤中， HK2高表达并提示预后不良。因此， HK2在肿瘤中的高表达被认为是肿瘤进行代谢重编程而适应肿瘤快速生长需要的结果。此外，早先在心肌细胞和成纤维细胞中的研究显示AKT直接在Thr473位点上磷酸化HK2 ，磷酸化修饰的HK2转位到线粒体中，与线粒体外膜蛋白VDAC结合，阻止细胞色素Ｃ的释放和细胞凋亡的发生。肿瘤细胞HK2的翻译后修饰对其功能影响和在肿瘤发生发展中的作用也受到广泛关注。在乳腺癌细胞中， HK2能够被激酶PIM2在Thr473位点磷酸化，该位点的磷酸化能增强HK2蛋白的稳定性和酶活性，促进乳腺癌细胞糖酵解和肿瘤生长，并促进其对紫杉醇的耐药［5］。在肠癌细胞中， AKT2可能是导致HK2Thr473磷酸化的上游激酶，并促进HK2的酶活性和肠癌细胞的侵袭和转移能力［6］。在前列腺癌细胞中， HK2可以在K315和K492上被SUMO化。 SUMO特异蛋白酶SENP1介导HK2的去SUMO化。 SUMO缺陷后， HK2优先与线粒体结合，并同时增加葡萄糖消耗和乳酸生成并降低线粒体呼吸。这种代谢重编程支持前列腺癌细胞的增殖并保护细胞免受化学疗法诱导的细胞凋亡的影响。以上研究提示肿瘤细胞中HK2的表达、功能、亚细胞定位可以被多种翻译后修饰所调节，所引发的代谢重编程在肿瘤发生发展、侵袭浸润、耐药性产生等肿瘤分子病理过程中发挥着重要作用［7］。