经验分享：翻译后修饰与肿瘤代谢重编程( 五 ) _健康小知识

1.2.2异柠檬酸脱氢酶
异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase ， IDH）是三羧酸循环中重要的酶，其主要功能是将异柠檬酸转化成草酰琥珀酸再进一步氧化成α-酮戊二酸（α-KG）。此外， IDH提供的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）能够用于细胞中脂类物质的合成参与不饱和脂肪酸的降解过程，用于体内抗氧化作用，保护机体免受氧化损伤，延缓衰老过程。 IDH家族主要包括3种酶，分别为IDH1、IDH2和IDH3 。 IDH1蛋白主要存在于过氧化氢酶体及细胞质中，而IDH2蛋白主要存在于线粒体中，但IDH3基因的位置尚未确定。大多数IDH为同源二聚体，每个亚基均有一个活性中心。 IDH突变和肿瘤的发生有着紧密关联，在AML、胶质瘤和软骨肉瘤等恶性肿瘤中存在30%~80%的突变率，而普遍的突变为IDH1基因R132C位点突变，其次是IDH1基因R132H位点突变等，突变位点均位于IDH酶的活性位点上，因而突变对酶的活性有直接影响。此外，异柠檬酸脱氢酶（IDH）活性位点突变导致新形态酶活性，导致形成的D-2-羟基戊二酸（D-2HG），通过抑制参与组蛋白和DNA去甲基化的酶来改变细胞的表观遗传状态，从而推动多种组织类型癌症的形成。有研究显示两组不同的酪氨酸激酶之间存在相互作用，分别在Y381和Y42位点磷酸化野生型和突变型的IDH1 ，通过促进辅助因子或底物结合到IDH1 ，或促进高活性二聚体形成等机制激活野生型和突变型IDH1 ，保障肿瘤细胞的快速生长和增殖。此外，线粒体定位的IDH2R140Q突变体通常伴有K413的乙酰化，通过抑制高活性IDH2的二聚化和辅助因子NADPH的结合，负性精细调控IDH2活性，将内在过高的2-HG水平调控在优化区间内，一方面促使AML细胞的转化，另一方面也避免过高2-HG水平对肿瘤细胞的毒性作用［34-35］。
1.3翻译后修饰与肿瘤磷酸戊糖途径
磷酸戊糖途径（pentosephosphatepathway）也称为单磷酸己糖支路（hexosemonophosphateshunt），是葡萄糖-6-磷酸经代谢产生NADPH和核糖-5-磷酸的途径，主要在细胞质中进行，为合成代谢提供多种原料，如为脂肪酸、胆固醇的生物合成提供NADPH；为核苷酸辅酶、核苷酸的合成提供5-磷酸核糖。葡萄糖6磷酸脱氢酶，（glucose-6-phosphatedehydrogenase ， G6PD）是磷酸戊糖途径第一个限速酶，研究发现在不同器官来源的肿瘤细胞中G6PD发生多种类型的翻译后修饰调控G6PD功能。 G6PD上的S84位点上的糖基化， SIRT2介导的K403位点去乙酰化， PLK1介导的G6PDT406/T466磷酸化，不同程度地激活G6PD ，促进葡萄糖进入磷酸戊糖途径，增加Ru-5-p ， NADPH的产出，促进肿瘤细胞的生长和增殖。 6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6-phosphogluconatedehydrogenase6PGD）是PPP通路上的第三个重要酶，研究发现6PGD分别在K76和K294位点在乙酰转移酶DLAT和ACAT2作用下发生乙酰化，在Y481位点被SRC家族激酶FYN磷酸化， K76位点的乙酰化和Y481的酪氨酸磷酸化促进辅助因子NADP+与6PGD结合， K294位点的乙酰化促进高活性6PGD二聚体的形成，从而进一步激活6PGD和PPP通路，产生更多的核糖-5-磷酸和NADPH ，用于肿瘤细胞原料核酸合成和抵抗氧化自由基损伤。此外6PGD的产物5-磷酸核糖（Ru-5-P）通过破坏活性LKB1复合物抑制AMPK活化，从而活化乙酰辅酶A羧化酶1和脂肪形成，促进细胞增殖和肿瘤的生长。以上研究展示了磷酸戊糖途径中不同类型的翻译后修饰调节代谢酶的活性，为肿瘤细胞的生长增殖提供大分子原料，或/和通过该通路中的代谢产物作为信号分子直接参与影响肿瘤细胞增殖的信号转导通路。
图1和表1分别归纳了肿瘤代谢中蛋白质翻译后修饰对代谢酶的调控和代谢酶翻译后修饰。