经验分享：翻译后修饰与肿瘤代谢重编程( 六 ) _健康小知识

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图1肿瘤代谢中蛋白质翻译后修饰对代谢酶的调控
表1代谢酶翻译后修饰

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2翻译后修饰与肿瘤细胞脂代谢和氨基酸代谢重编程
在肿瘤细胞中，脂肪酸代谢对其生长及转移具有重要意义。在合成方面，脂肪酸可参与癌细胞膜上磷脂的结构合成与重要信号的转导；在分解方面，肿瘤细胞利用脂肪酸β-氧化产生的ATP来维持所需的能量，以及利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）来维持体内的氧化还原平衡。因此，脂肪酸的合成和分解可能对肿瘤的发生和发展具有重要作用。柠檬酸裂解酶（adenosinetriphosphatecitratelyase ， ACLY）、乙酰CoA羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase ， ACC）和脂肪酸合成酶（fattyacidsynthetase ， FASN）串联活化的合成代谢过程。 ACLY催化柠檬酸转化为草酰乙酸和乙酰CoA 。
研究发现， CUL3通过其接合蛋白KLHL25与ACLY相互作用，使ACLY泛素化并降解，从而抑制脂肪酸从头合成。而ACLY在K540、K546、K554位点上发生乙酰化修饰后抑制ACLY泛素化修饰和降解，增强其稳定性，促进脂肪酸的从头合成，细胞增殖和肿瘤的生长。脂肪酸合成通路中的脂肪酸合成酶FASN（fattyacidsynthase）也受乙酰化调控。 FASN的乙酰化促进其通过泛素酶体系统降解，进一步减少脂质合成和肿瘤的生长。肝癌组织中由于FASN的表达增高，同时其去乙酰化酶HDAC3的表达增高， FASN乙酰化水平明显降低，与肝癌的发生发展密切相关，也提示靶向调控肿瘤细胞FASN乙酰化是潜在的治疗策略。也有研究显示， shRNA介导的ACAT1消融和GNPAT乙酰化缺陷，导致FASN降解，抑制异种移植和DEN/ccl4诱导的HCC的脂质代谢和肿瘤进展。在乳腺癌中， FASN被类泛素化（SUMO化），当SUMO2沉默引起SUMO化缺失会降低了FASN蛋白的稳定性。另外，乙酰辅酶A羧化酶1（acetyl-CoAcarboxylase1 ， ACC1）是脂肪酸合成的限速酶。在急性髓性白血病， ACC1作为Trib1-COP1复合体（一种泛素连接酶）的靶标；ACC1突变体，由于缺少trib1结合位点而对降解具有抗性，从而减弱Trib1-COP1复合体驱动的白血病的发生。
氨基酸是生物合成过程的碳源和氮源，广泛参与蛋白质、核酸、脂类等大分子合成。为满足肿瘤细胞的生存和增殖，多种氨基酸的代谢处于失调状态，并在肿瘤发生发展中发挥重要作用。
谷氨酰胺是除葡萄糖外另一种被肿瘤细胞大量摄取的营养物质，主要通过以下三种途径促进肿瘤的发生发展：
①通过分解产生α-酮戊二酸，进入三羧酸循环中代谢而提供能量；
②提供生物大分子合成所必需的原料；
③产生还原型谷胱甘肽、NADPH ，用以抵抗肿瘤细胞内高水平的活性氧。
作为谷氨酰胺分解代谢的第一个酶，谷氨酰胺酶（glutaminase ， GLS）由琥珀酰辅酶A直接介导，在K311位点上发生琥珀酰化修饰，该修饰促进了GLS由单体向有活性的四聚体的转换，提高了其催化活性，增强了对谷氨酰胺的分解代谢。激活的GLS增加谷氨酰胺分解和还原性物质的产生，从而对抗氧化应激，促进肿瘤细胞存活和肿瘤生长。在临床样本中也发现， GLSK311琥珀酰化水平呈正相关，与胰腺导管腺癌患者的临床分期和不良预后呈正相关［47］。肾型谷氨酰胺酶（KGA）对肿瘤的代谢也很重要，其具有两种剪接变体谷氨酰胺酶C（glutaminaseC ， GAC）和谷氨酰胺酶M（GAM）。致癌蛋白Rho-C调节的PKC-ε激酶使GAC的Ser314处磷酸化而导致GAC活性升高；相反， KGAN末端区域的Ser95位点磷酸化便导致KGA活性降低，从而对肿瘤细胞的发生发展进行调控［48-49］。谷氨酰胺脱氢酶1（GDH1）催化谷氨酸生成α-酮戊二酸，其S384位点的磷酸化与人胶质母细胞瘤的恶性程度及预后相关［50］。