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外显子组测序
研究员确定了16个基因 ， 它们在蛋白编码序列上发生的罕见变异与BMI偏高或偏低有显著关联 。 在这16个基因中 ， GPR75受到了格外的关注 。
在约4/10,000名测序人群中发现GPR75的蛋白质截断变体（protein-truncatingvariant） ， 杂合子携带者肥胖的几率降低54% ， BMI比人群普遍值低1.8 ， 体重轻5.3公斤 。

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【柳叶刀：在中国，学历越高的女性越瘦，男性则相反】与BMI相关的基因
为了进一步验证这个基因对体重影响 ， 研究员敲除了小鼠体内的GPR75 ， 并以高脂饮食方式喂养这类小鼠与正常小鼠 ， 结果发现 ， 与野生型相比 ， 杂合Gpr75-/+小鼠和敲除Gpr75-/-小鼠的体重增加分别降低25%和44% ， 并伴随着血糖控制和胰岛素敏感性的改善 。

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GPR75基因敲除小鼠与WT小鼠体重增长的变化
说完了吃不胖的编码变异 ， 研究员也发现了易胖的编码变异 。 研究发现 ， UBR2、ANO4和PCSK1中罕见的蛋白质截断变异与杂合子携带者肥胖的几率高两倍以上相关 ， 类似于MC4R中预测的有害非同义变异 ， 这被认为是单基因肥胖的最常见原因 。
此外 ， CALCR中的蛋白质截断变异与较高的BMI和肥胖风险相关 ， LEP ， POMC ， PCSK1 ， 以及MC4R（但不是LEPR）与较高的BMI相关联 。
这些结果表明 ， 有时肥胖真的不是你的错 ， 是体内基因的锅 。 不过好消息是 ， 抑制这些易胖基因 ， 如GPR75 ， 可能是肥胖症的一种治疗策略 。
撰文|Jessica/Oranhgy
编辑|Jessica

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