急救|乙肝候选药物硝唑尼特,未达到主要及次要终点,2期研究提前终止

急救|乙肝候选药物硝唑尼特,未达到主要及次要终点,2期研究提前终止

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急救|乙肝候选药物硝唑尼特,未达到主要及次要终点,2期研究提前终止

【急救|乙肝候选药物硝唑尼特,未达到主要及次要终点,2期研究提前终止】以往硝唑尼特 (NTZ) 是一种潜在的乙肝候选药物 , 由美国Romark Laboratories公司研发 。 2022年欧肝会上(EASL2022) , 在一项针对慢乙肝2期临床研究中 , 在核苷(酸)类似物(NUCs)治疗中添加硝唑尼特 (NTZ), 并未起到增强抗病毒功效 , 该2期研究由于缺乏疗效 , 被提前终止 。

乙肝候选药物硝唑尼特 , 未达到主要及次要终点 , 2期研究提前终止
该研究题为:硝唑尼特治疗病毒学抑制乙肝e抗原阴性慢乙肝的随机双盲研究 。 研究人员介绍 , 硝唑尼特(Nitazoxanide NTZ)是一种潜在的HBV治疗药物 。 NTZ 破坏乙肝X蛋白(HBx)和宿主 DNA 结合蛋白1(DDB1)的相互作用 , 并阻止了 HBx-DDB1 蛋白复合物的形成 , 该复合物负责宿主限制因子-5/6染色体结构维护(SMC5/6)降解 。
NTZ治疗后 , 使SMC5/6水平的恢复 , 这可以抑制乙肝病毒共价闭合环状DNA的体内表达 。 随后的一项试点研究表明 , 33%的受试者(9名中的3名)实现了乙肝表面抗原(HBsAg)消失的良好抗病毒效果 。 因此 , 在本研究中 , 研究人员设计了一项随机对照试验来测试 NTZ 的功效 。 具体试验方法如下:
这是在乙肝e抗原(HBeAg)阴性慢性乙肝受试者进行的一项2期、双盲、安慰剂对照、剂量发现、随机对照试验(经>1 年的长期核苷类治疗 , 富马酸替诺福韦酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺或恩替卡韦) 。 除核苷类疗法外 , 受试者还被随机(1:1:1:1)接受安慰剂组(组1) , 硝唑尼特 600毫克剂量组每日一次(组2) , 硝唑尼特 600毫克剂量组每日两次(组3) , 或硝唑尼特 900毫克剂量组每日两次(组4) 。
该2期研究主要疗效终点定义为 , 确定从基线到第48周定量乙肝表面抗原(qHBsAg)的平均变化 。 次要终点包括持续停止治疗后(非治疗期间) , 乙肝表面抗原(HBsAg)丢失、qHBsAg减少、HBsAg血清转换、HBVDNA抑制 , 以及基线肝脏瞬时弹性成像(FibroScan) 和或 Fibrosis-4评分变化(肝纤维化评估) 。
共有48名乙肝e抗原阴性受试者参与该2期研究 , 其中 , 12名、13名、10名和13名受试者分别被随机分配到第1组、第2组、第3组和第4组 。 治疗组之间的关键基线受试者特征(年龄、性别、是否存在脂肪肝、肝硬化、FibroScan评分、Fibrosis-4评分、既往是否PEG-IFN暴露)没有统计学差异 。

来自2022年欧肝会结果表明 , 安全性方面:总体而言 , 接受硝唑尼特的 4受试者和接受安慰剂的 1名受试者 , 经历了严重不良事件(SAEs) 。 这4名发生3级严重不良事件的受试者 , 被认为与使用硝唑尼特无关(肝细胞癌(n=2);胃食管反流(n=1);肛周脓肿(n=1)) 。 1名受试者(第4组)发生了丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高的4级 SAE , 随后经硝唑尼特剂量减少后顺利解决 。
有效性方面(疗效评估):所有组均未达到主要和次要疗效终点 。 在所有研究时间点 , 组间 qHBsAg 降低或平均 qHBsAg 没有统计学差异 。 对个体受试者 HBsAg 定量动力学分析 , 未发现任何硝唑尼特(NTZ)应答者 。 该研究由于缺乏疗效 , 被提前终止!
综上所述 , 研究人员给出结论是:硝唑尼特(NTZ)在治疗慢性乙肝的临床研究中是安全且可耐受的 。 遗憾的是 , 在经核苷类治疗中添加NTZ , 并没有增加抗病毒功效 。