免疫疗法对谁更有效？《自然》子刊揭示关键影响因素

▎药明康德内容团队编辑
对众多癌症患者而言，免疫疗法的发展让人们看见了治愈疾病的全新曙光。其中，作为免疫疗法的重要类别，免疫检查点阻断疗法（immunecheckpointblockadetherapy,ICB）能通过激活T细胞，提升免疫应答。
但与其他类型的免疫疗法一样， ICB也面临着一大难题：只有少数患者能从治疗中长期获益，而多数患者体内的癌细胞演化出对免疫检查点抑制剂的耐药性，因此治疗难以奏效。
究竟是什么决定了ICB对不同患者的治疗效果？在一项发表于《自然·遗传学》的研究中，来自克利夫兰诊所的研究团队证实了一个关键因素：DNA聚合酶ε（POLE）和DNA聚合酶δ1（POLD1）的致病性突变，可以促进患者对ICB的应答、提升治疗效果。

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科学家已经知道， POLE/POLD1基因对于细胞分裂过程中的DNA合以及DNA损伤修复，都起到了重要作用。而在大约4%的癌症患者中， POLE/POLD1基因发生了突变。
有趣的是，并非所有POLE/POLD1基因突变都是致病性的，另一些突变并不具备功能性。其中，携带致病性POLE/POLD1突变的肿瘤被免疫细胞浸润的程度更高。但一个尚未得到解答的问题是，这些突变是如何影响免疫应答的？只有理解了这一点，才能筛选出对ICB治疗更为有效的患者。
在这项最新研究中，研究团队首先在小鼠模型中证实，致病性POLE/POLD1突变足以产生对抗癌症的免疫反应，并且引起对ICB治疗的敏感性。相反，不含这种突变的小鼠对ICB治疗的应答十分有限。

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图片来源：123RF
那么，类似的现象是否会出现在人类患者身上？此前的研究已经发现，突变特征可以用于识别致病性突变。基于这一点，研究团队在致病性POLE/POLD1突变特征的基础上，训练出一款统计学习模型，可以准确识别POLE/POLD1突变肿瘤的DNA“指纹” 。测试结果显示，相比于现有手段，该模型识别出致病性突变携带者的比例更高。
“这是迄今为止，在探讨癌症患者POLE/POLD1突变的研究中，最为综合、全面的一项， ”领导这项研究的TimothyChan教授表示， “我们的研究表明，对于携带致病性POLE/POLD1突变的癌症患者， ICB可以成为优先考虑的疗法。 ”
这项研究告诉我们，无论癌症类型是什么、源自身体的什么部位， POLE/POLD1突变都可以成为指示ICB治疗效果的潜在指标。未来，包括POLE/POLD1在内的突变特征有望帮助人们实现更高效的免疫治疗。
参考资料：
[2]ClevelandClinicresearchsuggeststumorswithspecificgeneticmutationsaresensitivetoimmunotherapy.RetrievedJuly12,2022fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/958593
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