蛇足|受副作用启迪而研发的抗痴呆药阿尔茨海默病

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老年痴呆症又称阿尔茨海默病，是一组慢性、进行性、退行性的病变，起病年龄在60岁以上，发病隐匿，患病率伴随年龄的增长而上升。据世界卫生组织预计，到2050年全球患痴呆症人数将达到1.52亿。
从1906年德国神经科医生发现阿尔茨海默病算起，已过115年整。全球在治疗老年痴呆药研发的投入上，已超6000亿美元，新药研究课题320个。仅通过抗胆碱能途径、兴奋性氨基酸拮抗剂、拮抗β-样淀粉蛋白生成、对抗神经节缠绕、抗炎治疗和肠道菌群调节等综合治疗。
由一种不良反应而锁定的科研方向
20世纪80年代，中科院上海药物研究所的研究人员多次深入浙东民间考察，唐希灿院士和他的科研团队，积极从植物中寻找用于治疗神经系统疾病的药物，尤其是抗老年痴呆症药。他们发现，当地民间多采用治疗跌打损伤、痉挛肿痛的蕨类植物蛇足石衫提取物（煎汁）用于精神分裂症。蛇足石杉（俗称千层塔）是一种多年生草本植物，生于林荫下湿地或沟谷岩石上，分布于我国东北、长江流域及华南、西南等各地，具有清热除湿、消瘀止血等作用，民间常用它治疗劳伤吐血、痔疮出血、跌打损伤、痉挛肿痛等。
但蛇足石杉服用后多数人常有不同程度的腹痛、流涎、肌肉抽搐等症状。这些不起眼的“外周胆碱能样反应”其实属于用药的一组不良反应，引起了唐希灿院士的格外关注，他想到了两点，一是该植物中存在可兴奋胆碱能受体的有效成分，或属于胆碱酯酶抑制剂，这些都是老年痴呆症的药物治疗靶点；二是从中找到有效成分，成为下一步研发的方向。当标的和方向确立后，剩下来的就是时间和毅力了。
高效胆碱酯酶抑制剂
1982年，浙江医学研究院药物研究所和上海药物研究所共同对蛇足石杉的化学成分进行了研究，从中分离到多个单体化合物，其中石杉碱甲经确证为新生物碱。进一步研究证实，石杉碱甲真是一种高效胆碱酯酶抑制剂，可以提高大脑内乙酰胆碱水平，增强患者的良性记忆力，包括指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等功能。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍，也有改善的作用。与其他同类药（加兰他敏、多奈哌齐、利斯的明）相比，具有更好的优势：
(1)石杉碱甲更易透过血脑屏障、生物利用度好。
(2)对脑内乙酰胆碱酯酶的选择性高且作用持续时间长久。
(3)外周胆碱能副作用更弱。
动物实验表明，石杉碱甲对脑内乙酰胆碱酯酶活力的抑制作用强于加兰他敏、利斯的明及多奈哌齐。石杉碱甲对多种认知功能缺陷的动物模型均具有改善学习、记忆的作用，功效比多奈哌齐更强。国内大量临床研究也已证明，石杉碱甲对早期痴呆症、血管性痴呆的记忆障碍有较好的改善作用。患者痴呆程度越轻，则疗效越好。后续研究又证实，除了提高中枢胆碱能系统功能外，石杉碱甲还能提高脑内多巴胺水平，且具备多重神经细胞保护作用，可有效对抗由β-淀粉样蛋白、过氧化氢、缺血、缺氧等诱发的氧化应激、细胞凋亡、线粒体功能损伤和炎症反应。
近来研究表明，石杉碱甲可有效减少神经元内以及线粒体内β-淀粉样蛋白聚集，证实石杉碱甲存在独立于乙酰胆碱酯酶的靶细胞器线粒体。已知多种神经退行性疾病如脑缺血、癫痫、肌萎缩侧索硬化、帕金森病等的病理过程中都出现细胞凋亡和氧化应激，后者导致的自由基损伤被认为是诱发神经退行性病变的共同缘故。