PROTACs：学术界和产业界的巨大机遇

作者：BiG生物创新社
前言
目前临床上使用的大多数药物其治疗方法都是基于小分子的，并利用“占据驱动”作用模式抑制蛋白的功能，发挥治疗疾的作用。不同于传统的小分子抑制剂和拮抗剂，蛋白降解技术由于其能够诱导治病靶蛋白的降解，近年来迅速发展，为新药研发提供了一种新的思路，并不断成为新药研发中的一大利器。 PROTACs（Proteolysis-TargetingChimeras ，即蛋白降解靶向嵌合体）的概念最早在2001年由Crews等人提出，能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的。 PROTAC是一种异双功能分子，其结构看起来像哑铃一样，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3泛素连接酶，中间通过合适的Linker相连。 PROTAC降解靶蛋白是通过泛素蛋白酶体系统（UPS）实现的：PROTAC分子结合靶蛋白（POI）和E3连接酶，形成三元复合物，给靶蛋白打上泛素化标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体26S识别并降解。
撰稿人|Summer
图1.PROTAC介导蛋白降解的机制
（SignalTransductTargetTher,7(1):181.）
2022年6月9日，清华大学饶燏教授团队在Nature旗下SignalTransductionandTargetedTherapy杂志上了发表了题为“PROTACs:greatopportunitiesforacademiaandindustry”的综述文章，详细介绍了近两年PROTAC技术的研究进展，总结了PROTACs靶向癌症、病毒感染、免疫疾病、神经退行性疾病相关的代表性新靶点。

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PROTAC新靶点研究进展
近20年来，特别是自2015年以泊马度胺（pomalidomide）为E3连接酶配体的dBET1PROTAC成功降解BET蛋白以来， PROTAC领域迎来了快速发展期。近两年， PROTAC相关研究论文得到了爆发式增长。 2019年饶燏团队曾总结过当时已报道的40多个可被PROTAC降解的蛋白质靶标，截至2021年12月，可被PROTAC降解的蛋白质靶标增加至130多个，也就是2020年和2021年这两年新增的可被PROTAC降解的蛋白质靶标增加了约90个，涵盖癌症、免疫紊乱、病毒感染、神经退行性疾病等多个疾病领域，其中又以癌症领域的应用为主。

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图2.近两年PROTAC相关研究迅猛发展
（SignalTransductTargetTher,7(1):181.）
据不完全统计，基于PROTAC技术的不同降解剂可降解约54种激酶（kinases），占总靶标的45% 。研究人员更倾向于选择激酶作为蛋白质降解的靶点，主要原因是大多数激酶具有已知且有效的抑制剂或配体，可以很容易地对其进行修饰以连接Linkers并保持足够的结合亲和力。此外，激酶具有深结合口袋，可促进PROTAC的结合，从而诱导激酶与E3连接酶相互作用，进而泛素化并最终降解激酶。而且，虽然激酶蛋白具有高度同源性，但PROTAC可以选择性地降解不同亚型的激酶。
迄今为止，已发现的激酶有518种，它们参与了细胞的存活、增殖、分化、凋亡、代谢等多种生理调节过程。如下图所示，这些激酶根据其结构和功能可分为九类，即酪氨酸激酶（RTKs）、TKL激酶（TKLs）、STE激酶（STEs）、CAMK激酶（CAMKs）、AGC激酶（AGCs）、CMGC激酶（CMGCs）、非典型蛋白激酶（Atypical）、CK1激酶（CK1）和其他（Others）。其中红色标记的为已有PROTAC降解剂的人类可降解激酶，酪氨酸激酶（RTKs）和CMGC激酶（CMGCs）已被开发出PROTAC降解剂的最多，分别有19个和14个，占据总数的一半以上。而CK1激酶（CK1）和CAMK激酶（CAMKs）还没有开发出一个PROTAC降解剂。