乙肝在研新药AB-101与临床前开发口服小分子PD-L1

杨梅生物制药公司(ArbutusBiopharma)正有一种临床前口服PD-L1抑制剂AB-101 ，在2022年欧肝会上（EASL2022）， ArbutusBio继续对开发HBV-PD-L1检查点抑制剂在重新唤醒慢性乙肝免疫系统方向带来新进展。

文章图片
乙肝在研新药AB-101 ，临床前研究，口服可重振免疫小分子PD-L1
ArbutusBio研究人员介绍， T细胞耐受性是维持慢性乙肝病毒感染的关键驱动因素。 PD-1/PD-L1检查点轴，在耐受性中起着关键作用，通过抗体途径抑制该轴与慢乙肝表面抗原丢失和血清转化有关。
口服PD-L1小分子抑制剂，可以实现可调节的靶向接合，具有更理想的组织穿透和提高有效性的潜力。在这届肝脏学术年会上， ArbutusBio研究人员带来了基于这类靶点所开发的化合物临床前体外活性，以及在体内唤醒慢性乙肝的HBV特异性T细胞的有效性和能力。
通过JurkatT细胞NFAT报告基因分析中评估体外活性，并在表达人PD-L1(CHO-K1-hPD-L1)的CHO-K1细胞和来自健康捐赠者的外周血单核细胞（PBMC）中证实PD-L1减少。使用来自健康供体和慢性乙肝受试者的PBMC进行T细胞活化试验。
在人全血中评估非特异性细胞因子释放。在啮齿动物和非人类灵长类动物中（NHP），进行药代动力学（PK）评估。在MC38肿瘤人源化PD-L1和PD-1小鼠模型中，评估体内有效性。

文章图片
结果表明，评估了2种优化的PD-L1抑制剂化合物，在NFAT报告实验中评估为介导T细胞的有效活化（EC50为13和18nM）。复合治疗通过一种新的内化机制导致细胞表面PD-L1表达减少，在CHO-K1-hPD-L1和原代人骨髓细胞中的EC50s范围为1.9–24nM 。
在用葡萄球菌肠毒素B刺激的PBMCs复合治疗后， IL-2产生的剂量反应性升高发生。复合治疗不会引起人全血中非特异性细胞因子释放，这支持了有利的免疫安全性。药代动力学曲线谱显示，啮齿动物和NHP的全身清除率较低。
在MC38肿瘤模型中，每日一次口服10和30mg/kg的化合物，导致肿瘤显著减少，并可以激活与抗PD-L1抗体相当的T细胞活化。 PD-L1抑制剂，在体外治疗慢性乙肝受试者的外周血单核细胞，可导致HBV特异性T细胞再生（恢复活力）。
综上所述，研究人员给出的结论是：确定了新型口服小分子PD-L1抑制剂，它们能够介导慢性乙肝的HBV特异性T细胞的活化和重振。这些化合物显示出与抗PD-L1抗体相当的体内抗肿瘤疗效，并具有可进一步开发的有利临床前特征。

文章图片
小番健康结语：2022年1月末， ArbutusBio公司的乙肝创新药研发管道中，首次出现两种新机制乙肝候选药物，其一为AB-101 ，它是一种口服PD-1抑制剂，计划2022年下半年完成新药临床试验申请（IND）。
通过本临床前研究最新数据和结论，可以对AB-101的作用机制略窥一二。这类靶点的化合物主要针对的是免疫系统而不是乙肝病毒，旨在重新唤醒慢性乙肝的免疫系统，可归为HBV新型免疫调节剂。
【乙肝在研新药AB-101与临床前开发口服小分子PD-L1】在本临床前研究中，研究人员重在说明，确定了一些新型可口服的HBV小分子PD-L1抑制剂，它们可以介导慢乙肝HBV特异性T细胞活化和重振。