AD中星形胶质细胞-小胶质细胞串扰的关键介质——IL-3 神经胶质细胞生态系统中的通

神经胶质细胞生态系统中的通信对神经元和大脑健康至关重要。但目前，神经胶质细胞对阿尔茨海默病(AD)患者大脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)和神经纤维tau蛋白的积累和清除的影响尚不清楚。
最近Swirski和Tanzi团队在《Nature》上发表了题为“Astrocyticinterleukin-3programsmicrogliaandlimitsAlzheimer’sdisease”的论文。发现IL-3是星形胶质细胞-小胶质细胞串扰的关键介质，是AD治疗干预的一个节点，并讨论了IL-3是如何产生、并如何发挥作用。

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1.IL-3缺失加重AD病理
有研究表明， IL-3水平与AD的风险和严重程度相关，也有体外研究表明IL-3与神经退行性变有关，但IL-3在AD患者大脑或AD小鼠模型中的作用仍不清楚。作者将Il3?/?小鼠与5xFAD小鼠(表达5个家族性AD相关突变的小鼠模型)杂交，发现Il3?/?5xFAD小鼠皮质中Aβ聚集物、Aβ斑块大小和Aβ水平增加。 Il3?/?5xFAD小鼠表现出短期和空间学习记忆受损，并表现出记忆保持能力下降的趋势。这表明IL-3在AD小鼠模型中具有保护作用。

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图1：IL-3对5xFAD小鼠的Aβ积累和认知障碍有保护作用。
2、在AD中小胶质细胞应答星形胶质细胞来源的IL-3
而后作者测量了血浆和脑脊液中的IL-3水平。有趣的是野生型和5xFAD小鼠的IL-3的水平相似，但脑脊液中的IL-3浓度是血浆中的四倍，这表明IL-3可能在大脑中局部产生。为验证这一猜想，作者基于CRISPR-cas9的编辑策略设计了IL-3标记的小鼠(Il3GFPfl/fl小鼠) 。成像显示IL-3与GFAP+星形胶质细胞共定位，说明星形胶质细胞的一个亚群是小鼠大脑中IL-3的主要来源。
作者进一步使用星形胶质细胞报告(Aldh1l1GFP)小鼠进行分析，发现IL-3与ALDH1L1-GFP+星形胶质细胞共定位，而不是与ALDH1L1-GFP?细胞(非星形胶质细胞)共定位。星形胶质细胞的激活并未改变IL-3的产生， Il3的缺失也没改变野生型或5xFAD小鼠星形胶质细胞的形态或分布。这些结果表明，一部分星形胶质细胞组成性地产成IL-3 。
作者进一步的研究显示， 5xFAD小鼠相比于野生型小鼠的小胶质细胞在更早的年龄显示IL-3Rα升高。在5xFAD小鼠中， IL-3Rα的过早增加仅仅是针对小胶质细胞。实验证实IL-3Rα在5xFAD小鼠而非野生型小鼠的小胶质细胞中具有强大的信号通路，并发现IL-3Rα与小胶质细胞在Aβ聚集物附近共定位。这些结果表明，在AD过程中，小胶质细胞通过表达IL-3Rα增加对IL-3敏感的敏感性。
通过RNA测序分析野生型、Trem2?/?、5xFAD和Trem2?/?5xFAD小鼠的小胶质细胞。结果显示，相对于野生型小鼠， 5xFAD小鼠的小胶质细胞中富含IL3RamRNA ，且呈现出年龄依赖性的IL-3Ra增加。此外， TREM2是一种免疫受体， Trem2的缺失使Il3ra表达降低，也减少IL-3Rα+小胶质细胞的出现。
在5xFAD小鼠的大脑中分析IL-3Rαhi和IL-3Rαlo小胶质细胞。最后发现IL-3Rαhi小胶质细胞较IL-3Rαlo小胶质细胞具有更高水平的TREM2和更高水平的TREM2接头蛋白DAP12(Tyrobp)的表达。这些发现表明IL-3Rα+小胶质细胞是一种独特的trem2依赖群体，具有免疫应答和激活表型。

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图2：小胶质细胞对星形细胞来源的IL-3敏感
3、IL-3信号调控小胶质细胞功能
对人类大脑中的IL-3信号进行评估， AD患者和年龄匹配的无痴呆对照组捐赠者的死后额叶皮质样本的组织学分析显示IL-3与星形胶质细胞共同定位。健康对照组供体的额叶皮质中的小胶质细胞缺乏IL-3Rα ，相比之下， AD患者的小胶质细胞中IL-3Rα被明显染色。