AD中星形胶质细胞-小胶质细胞串扰的关键介质——IL-3( 二 ) 神经胶质细胞生态系统中的通

最后，作者发现， AD的病理进程和严重程度驱动小胶质细胞表达IL3RΑ ，并表明大脑中的IL-3信号在AD发病过程相关。
对IL-3的保护功能进行研究，在5xFAD小鼠中， IL-3的缺失并没有改变小胶质细胞的数量或增殖能力。通过5xFAD和Il3?/?5xFAD小鼠的小胶质细胞进行RNA测序，发现IL-3调节免疫反应、白细胞迁移和形态学途径的改变。 IL-3的缺失改变trem2相关基因的表达，也改变了trem2和Tyrobp的表达，
这进一步证实IL-3信号在trem2下游的作用。最终数据显示IL-3诱导小胶质细胞转录组的广泛编程，部署免疫和运动反应。
对IL-3在塑造小胶质细胞形态、运动和分布中的作用进行测试，发现IL-3缺乏阻碍小胶质组织的动员，并抑制它们向Aβ沉积物迁移和聚集的能力。在Il3?/?5xFAD小鼠中，小胶质细胞密度更均匀，导致接近Aβ的细胞浓度更低，小胶质细胞扩散率降低。由此可知， IL-3在促进小胶质细胞免疫激活、实质再分配和Aβ聚集方面有特殊作用。

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图3：IL-3信号与AD患者大脑的疾病病理相关
4、IL-3信号促性AD中小胶质细胞的动员
【AD中星形胶质细胞-小胶质细胞串扰的关键介质——IL-3】为直接探索IL-3介导人小胶质细胞运动的能力，作者使用了模拟人体内AD环境的3D微流控培养系统。微流控系统的中心腔内装载野生型或AD星形胶质细胞和神经元，在侧室中接种了小胶质细胞。作者发现，将IL-3添加到AD三元培养物中有力地增加了小胶质细胞向中心的移动，说明IL-3在将小胶质细胞募集到含有p-tau神经原纤维缠结和Aβ聚集细胞过程中起到关键作用。
建立星形胶质细胞特异性IL-3敲除的5xFAD小鼠，并反复注射他莫昔芬，可阻断星形胶质细胞IL-3的产生，使得脑脊液中IL-3水平降低75% 。星形胶质细胞来源的IL-3缺失导致Aβ沉积增加，抑制小胶质细胞中Apoe等因子的表达和降低小胶质细胞在Aβ区域的聚集。这些表明， IL-3介导的星形胶质细胞-小胶质细胞通信是小胶质细胞编程的一个关键调控因子，可以保护AD病理。
为了探讨在AD治疗中使用IL-3的可能性，作者将rIL-3立体定向注射到5xFAD小鼠的皮质中。结果导致了小胶质细胞的强大和快速的动员，在Aβ周围聚集。尽管注射rIL-3没有改变小胶质细胞的数量，但增加了小胶质细胞与Aβ的结合，改善了AD小鼠的认知。总的来说，这些数据揭示了IL-3在AD中的治疗潜力和可能性。

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图4：IL-3编程并促进小胶质细胞在小鼠大脑和3D人体微流控培养系统中Aβ的运动和聚集。
5、总结与展望
IL-3在AD小鼠模型中具有保护作用，它的主要来源为小鼠大脑中星形胶质细胞的一个亚群。在AD过程中， AD的病理和严重程度驱动小胶质细胞表达IL3RΑ ， IL-3诱导小胶质细胞转录组的广泛编程，部署免疫和运动反应，并促进小胶质细胞免疫激活、实质再分配，也在神经纤维p-tau中和Aβ聚集方面有特殊作用。
小胶质细胞通过表达IL-3Rα增加对IL-3的敏感性，而IL-3Rα+小胶质细胞是一种独特的trem2依赖群体，具有免疫应答和激活表型。近年来抗AD治疗的反复失败，需要探索新的疾病病理生理机制。
在本研究中，描述了IL-3作为星形细胞-小胶质细胞通讯、小胶质细胞编程和AD病理的关键介质，揭示了IL-3在AD中的治疗潜力和证明了使用IL-3治疗AD的可能性。
‖参考文献
1.McAlpine,C.S.,Park,J.,Griciuc,A.,Kim,E.,Choi,S.H.,Iwamoto,Y.,Kiss,M.G.,Christie,K.A.,Vinegoni,C.,Poller,W.C.,etal.(2021).Astrocyticinterleukin-3programsmicrogliaandlimitsAlzheimer'sdisease.Nature.