明日之星ADC的下一战，联合疗法升维之争( 二 )

这项试验入组了20名经曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗无效后的晚期转移性乳腺癌患者。
在接受T-DM1联合K药的治疗后，在PD-L1表达＜1的亚组中患者客观缓解率达到29% ，中位无进展生存期为2.9个月，而PD-L1表达≥1的患者，客观缓解率则达到了33% ，中位无进展生存期为8.7个月。

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不过，并非所有ADC与免疫检查点联合都能收获更好的效果。
在一项名为KATE2的临床试验中， PD-L1与T-DM1的联合使用，就没能够给晚期乳腺癌患者带来更好的疗效。
在这项实验中，与单独使用T-DM1相比， PD-L1与T-DM1的联合方案给HER2阳性乳腺癌患者的总生存期带来的提升有限，在无进展生存期上也没能显示出益处。并且， PD-L1与T-DM1联合疗法的严重不良事件发生率更高，还出现了患者因为不良事件而停药的情况。
这种1+1＜2的情况也并不是个例。
在另一项ADC药物Teliso-V联合O药治疗c-Met阳性NSCLC患者的临床实验中发现，虽然临床试验达到了安全性和抗肿瘤活性的主要目标，但联合疗法在总客观缓解率上的表现却并不理想。
在这项临床试验中， Teliso-V+O药联合疗法的客观缓解率仅为7.4% ，还不及K药单药或者Teliso-V单药的客观缓解率。
至于为什么会出现1+1＜2的结果，目前尚未有明确答案。
实际上，对于二者联合用药的机制也仍未完全研究清楚，如何让联合用药发挥更好的效果还需要更多的探索。
03谁是ADC的良配？有待时间给出答案
根据现有ADC药物的效果来看，理论上在联合疗法方面具备多个改进方向，例如增加ADC向组织输送能力、调节抗体靶蛋白表达、促进抗肿瘤免疫等。
也正因此，在免疫抑制剂联合疗法之外，也有诸多药企开展其它方向的尝试。例如， ADC联合抗血管生成剂，目前来看也是联合用药的可行思路。
我们知道，血管生成是实体瘤增殖的必要过程，其中内皮生长因子(VEGF)更是肿瘤血管生成方面的重要帮凶。
这也会阻碍ADC药物向肿瘤组织递送，从而影响治疗效果。所以，抗血管生成药物和ADC药物的联合用药，将会起到1+1大于2的效果：
抗血管生成药物能够使肿瘤血管正常化，从而改善ADC向肿瘤组织的递送，增强ADC的细胞毒性作用。

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目前，已经有ADC药物在进行与抗血管生成剂联用治疗癌症的临床试验。
比如Mirvetuximabsoravtansine（MIRV），这是ImmunoGen公司开发的首个靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物。
在名为FORWARDII的1b期临床试验中，在FRα阳性的患者中评估了MIRV与VEGF抑制剂贝伐珠单抗联合用于卵巢癌的效果。
初步临床数据显示， 6例患者出现客观反应，总体客观缓解率为43%；在对33名FRα高表达肿瘤患者的亚组分析中，确认的客观缓解率更高为61% 。
这一临床数据也初步说明， MIRV与贝伐珠单抗的组合对复发性卵巢癌患者具备治疗潜力，特别是在肿瘤表达高水平FRα的患者中。
当然，正如上文所说， ADC联合疗法的搭档选择方向较多，也不仅限于免疫检查点抑制剂和抗血管生成剂。目前仍有多种ADC搭档仍然在探索中， ADC联合化疗也是一个热门的搭配。
比如罗氏靶向CD79b的ADC产品Polivy通过联合化疗， Polivy在一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的3期临床试验中达到主要终点。
与标准治疗相比，联合疗法给患者的无进展生存期带来了显著改善。这也是近年来，首个相对于标准疗法出现改善的治疗方案。