明日之星ADC的下一战，联合疗法升维之争

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图片来源@视觉中国
文｜氨基观察
自第一三共的DS-8201引爆ADC赛道以来，众多玩家蜂拥而入。
虽然ADC药物研发壁垒更高，但也不可避免的卷了起来。在这种情况下，如何通过差异化打法破局，并巩固自身优势，无疑值得考虑。
那么如何做到差异化？联合用药为我们提供了一种解题思路。
理论上， ADC能够和免疫检查点抑制剂、化疗、抗血管生成剂等多种疗法联合用药，且还有1+1＞2的可能。
相比于单药的人山人海， ADC联合用药还是一块待开垦的肥沃土地。如何在众多选择中找到最佳搭档？
考验各大药企实力的时候到了。
01ADC+免疫抑制剂，最火热的联合疗法战场
DS-8201已经证明了ADC单药的炸裂效果，不过ADC的想象空间还不仅限于此。单药之外，联合疗法也具备极大想象空间。
【明日之星ADC的下一战，联合疗法升维之争】目前，不仅是海外巨头，包括国内的荣昌生物、恒瑞医药、科伦药业、瓴路药业等多家药企，均开展了ADC药物联合疗法的探索。
最为火热的路线是ADC联合免疫检查点抑制剂，这也是ADC联合疗法的主战场。原因不难理解， ADC药物与免疫检查点能够相辅相成。
我们知道， PD-1/PD-L1、CTLA-4等多种免疫抑制剂的发展，开启了免疫治疗的新时代，但各类免疫抑制剂总体效果并不尽如人意。例如， PD-1单药效果相对有限，大部分癌种仅有20%-30%的患者存在免疫应答。
问题出在肿瘤微环境上。根据肿瘤微环境的不同，我们可以将肿瘤分为冷肿瘤和热肿瘤。
其中，热肿瘤包含大量的浸润T细胞，对免疫检查点抑制剂有着更高的响应率，而冷肿瘤则相反，对免疫检查点响应率较低。
所以，要想增加PD-1响应率，就要增加对这些免疫冷肿瘤的浸润，或将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
目前看， ADC就具备加热肿瘤的能力。有临床试验发现，第二代ADC药物T-DM1和CTLA-4/PD-1单抗的联合治疗，能够同时触发先天性和适应性免疫，导致大量的T细胞浸润。
此外， ADC还可以诱导免疫原性细胞死亡。免疫原性细胞死亡是一特殊的细胞死亡形式，能够刺激免疫反应，针对死亡细胞所表达的抗原产生相应的免疫应答。
这一细胞死亡形式用在癌细胞身上，就会在杀死癌细胞的同时，诱导抗癌免疫和形成免疫记忆。这样一来，在没有任何额外治疗的情况下，人体也能够抵抗肿瘤复发的挑战。
而ADC介导的免疫原性细胞死亡和肿瘤浸润淋巴细胞的募集，能促进免疫效应细胞对免疫冷肿瘤的识别、活性。
并且，在ADC药物促进免疫治疗活性的同时，免疫检查点抑制剂也能增强ADC药物的活性。一项在小鼠中进行的临床试验表明， CTLA-4单抗可以增强ADC对乳腺癌的杀伤力。

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这正是ADC能够与免疫抑制剂互相成就的基础，也是吸引各药企入局的关键。
02“亦正亦邪”的联合疗法，突围还需更多探索
当然，上述也仅是基于理论基础来说明ADC+免疫抑制剂联合疗法的潜力。在医药研发领域，理论与现实之间，往往存在着一道道需要跨越的屏障。
ADC药物与免疫抑制剂联合用药的探索，在临床中的实际情况也必然会极为复杂。
在一些临床试验中， ADC与免疫检查点抑制剂联合的确收获了1+1＞2的效果。比如，在一项评估K药与第二代ADC药物T-DM1联用治疗晚期乳腺的一期临床试验中，联合疗法就展示了可喜的效果。