文献领读 | TP53基因突变与抗肿瘤免疫的肿瘤类型相关性( 三 ) 【专家导读】许多研究表明T

3TMB、TAL与肿瘤免疫的相关性研究
研究表明，在BRCA和LUAD中， TMB对ISE的影响大于TAL ，而在STAD和HNSC中， TAL对ISE的影响比TMB更显著。由于TMB和TAL分别与肿瘤免疫呈正相关和负相关，而TP53突变同时增强了TMB和TAL ，因此TP53突变可能导致肿瘤免疫增强或降低，这取决于TMB和TAL中哪一个对肿瘤免疫有更强的影响（图3）。
这可以解释为什么在BRCA和LUAD中， TP53突变癌的肿瘤免疫反应高于TP53野生型癌，而在STAD和HNSC中， TP53突变癌的肿瘤免疫反应低于TP53野生型癌。至于COAD ，由于TP53突变COAD的TMB低于TP53野生型COAD ， TAL高于TP53野生型COAD ，故前者的肿瘤免疫力低于后者是合理的。

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图3
4癌组织中TP53基因突变与生存预后和免疫治疗反应的关系
在各种癌症中， TP53突变与较低的存活率有关。本文研究了5个TCGA癌症队列中TP53突变与OS的关系。研究发现TP53基因突变与BRCA的OS无显著相关性。一种可能的解释是， TP53突变促进了BRCA中的抗肿瘤免疫反应。此外还发现，在LUAD和HNSC中， TP53突变与OS的恶化显著相关，而在STAD、COAD和胃肠道(GI)癌中， TP53突变与OS无关。
此外，在接受抗PD-1/PD-L1/CTLA-4免疫治疗的Samstein队列中，研究了TP53突变与这些癌症类型中OS的关系。在Samstein队列中，在BRCA、LUAD、STAD和HNSC中， TP53突变与OS显著相关。在COAD和GI癌症中，免疫治疗环境中TP53突变与OS之间有负相关性(图4A) ，可能归因于TP53野生型亚型比TP53突变亚型COAD和GI癌症有更好的免疫治疗反应。
另一方面， LUAD在非免疫治疗环境中TP53突变与OS之间有负相关性，而在免疫治疗环境中TP53突变与OS之间无显著性差异(图4A) ，可能是TP53突变的LUAD比TP53野生型LUAD有更好的免疫治疗反应的结果。这一推测在接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的两个LUAD队列(Rizvi和Dong)中得到证实(图4B) 。在Rizvi队列中， TP53突变的LUAD的免疫治疗应答率是TP53野生型LUAD的1.5倍(57.14%对37.50%) 。在Dong队列中， TP53突变的LUAD的免疫治疗应答率是野生型LUAD的2倍(50%比25%) ，并且TP53突变的LUAD表现出比TP53野生型LUAD更好的OS 。
这些结果表明， TP53突变和免疫治疗反应之间的关联与癌症类型有关。此外，我们还发现，在BRCA和LUAD中， PD-L1的表达水平与TP53突变呈显著正相关，而在STAD、COAD和HNSC中， PD-L1表达水平与TP53突变呈显著负相关(图5) 。这可以解释为什么TP53突变的LUAD有更好的免疫治疗反应。

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【文献领读 | TP53基因突变与抗肿瘤免疫的肿瘤类型相关性】图4

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图5
4结论
TP53突变与肿瘤免疫和免疫治疗反应的相关性与肿瘤类型有关。 TP53突变导致的基因组不稳定性可能解释了不同癌症类型之间的不同相关性。由于TP53突变与BRCA和LUAD中免疫细胞浸润增强和PD-L1表达增强相关，且两者均与ICIS疗效呈正相关，因此考虑TP53突变状态可作为ICIS治疗BRCA和LUAD疗效的一个正向预测因子。
相反，由于TP53突变与LUSC、STAD、COAD和HNSC中免疫细胞浸润减少和PD-L1表达减少相关， TP53突变状态可能是ICIS治疗这些癌症的反应的负面预测因子。虽然此研究已经用几个接受免疫检查点阻断治疗的癌症队列证明了这一预期，但要将这些发现转化为临床实践，进一步的实验和临床研究是必要的。