脑巨噬细胞群包括小胶质细胞、边界相关巨噬细胞和单核细胞来源的细胞 ， 共同控制大脑发育和稳态 。 边界相关巨噬细胞（BAM）位于中枢神经系统的脑膜、脉络丛和血管周围 ， 在炎症激活后这些巨噬细胞与浸润性单核细胞汇合发挥炎症损伤作用 。
最近通过单细胞测序发现在神经退行性疾病中存在疾病相关的小胶质细胞(DAM) ， 在这些巨噬细胞群中 ， 围绕BAM和DAM的起源、功能存在很多争议 。
2022年8月9日新加坡新加坡免疫协作组、上海交通大学基础医学院FlorentGinhoux研究团队通过整合多个转录组学数据揭示了疾病相关的小胶质细胞和疾病炎症相关的巨噬细胞的发育特征 。
研究人员通过整合6个大脑巨噬细胞测序数据集 ， 对发育期、成年期小鼠的大脑进行全局交叉比较 ， 发现了一组可在多个生命阶段可靠、准确地标记小鼠小胶质细胞和巨噬细胞群体的基因和蛋白质 ， 包括Mrc1（编码CD206）、Itgal（编码CD11a）和H2-Ab1（编码MHCII） 。
单核细胞前体中特异性表达的基因Ms4a3可用于谱系细胞追踪 ， 他们发现87%CD11a+巨噬细胞是外周血液单核细胞来源的 。 CD11a+和CD206+MHCII+巨噬细胞富集表达在脑膜 ， 而大脑实质更多表达CD206+MHCII-巨噬细胞 。 与大脑相CD206+MHCII-巨噬细胞比 ， 更多数量CD206+MHCII+巨噬细胞来源于单核细胞 。

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图1：多个组学数据揭示BAM的来源
有意思的是 ， 成年DAM的转录组学特征与出生后早期表达整合素CD11c的小胶质细胞（Youth-AssociatedMicroglia ， YAM）相似 ， 均表达大量与吞噬、自噬和线粒体代谢相关的基因 。 此外 ， 这些YAM细胞群也会表达多个DAM保守的基因 。 尽管这些证据表明DAM具有胚胎期重塑的转录组学特征 ， 但在功能上则是完全不同的 。
疾病炎症相关的巨噬细胞群（DIM）表达促炎症因子和免疫激活相关的基因 ， 出现在小鼠生命早期 ， 在中老年小鼠这类细胞数量急剧增加 ， 神经退行性疾病更进一步加重数量的增加 。 这些DIM、DAM和YAM转录组学特征同样也出现在人类组织样本中 。
小鼠在经历电离辐射出现炎症后 ， 即使10个月后 ， 谱系细胞命运追踪发现大脑依然存在约四分之一的巨噬细胞表达外周血液来源的Ms4a3 。 这些大脑中Ms4a3标记的来源外周血液来源的单核细胞表达明显疾病炎症相关的巨噬细胞群转录组学特征 ， 高度共表达CD83 。

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图2：外周来源的DIM存在于阿尔兹海默症模型小鼠中
为进一步了解DIM在疾病中的作用 ， 研究人员发现这些DIM细胞群主要聚集在阿尔兹海默症模型小鼠的海马、脑膜、基底外侧杏仁核和皮质 ， 并位于β淀粉样蛋白聚集物附近 。 免疫荧光实验发现P2RY12+CD83+细胞存在于阿尔兹海默症患者大脑软脑膜中 ， 不存在实质中 。
在阿尔兹海默症模型小鼠巨噬细胞群中DIM和DAM的数量均增多 ， 敲除TREM2后 ， DAM数量出现急剧下降 ， 而DIM依然保持较高水平 ， 这就表明DAM细胞群依赖于TREM2 。
总的来说 ， 本文通过多个组学数据揭示了胚胎来源的疾病相关的小胶质细胞依赖TREM2和外周骨髓来源疾病炎症相关的巨噬细胞出现在衰老和神经退行性疾病中 。

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【参考文献】
1.Silvinetal.,Dualontogenyofdisease-associatedmicrogliaanddiseaseinflammatorymacrophagesinagingandneurodegeneration,
Immunity(2022),https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.004
【Immunity：科学家揭示疾病相关的小胶质细胞和疾病炎症相关的巨噬细胞的发育来源