研究员|研究员发现三阴性乳腺癌耐药机制，这些发现有助于改善治疗且延长患者生存期细胞

马萨诸塞州综合医院 (MGH) 的研究人员首次确定了一种高度侵袭性的乳腺癌如何能够逃避用于治疗它的最强大和最有效的药物之一，并在美国癌症协会的期刊Cancer Discovery 上报告了他们的发现。这些发现可能有助于改善治疗并最终延长转移性三阴性乳腺癌患者的生存期。
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是出了名的难以治疗，因为它缺乏雌激素和孕激素以及生长因子 HER2 的受体或“对接位点”，所有这三种都可以通过有效的癌症治疗来靶向。标准化疗方案对 TNBC 的益处有限，并且患有转移性疾病（已扩散到身体其他部位的疾病）的患者预后很差，生存期很短。
但正如马萨诸塞州综合癌症中心的 Aditya Bardia 医学博士、公共卫生硕士及其同事先前报道的那样，在一项大型临床试验中，使用复合 sacituzumab govitecan（SG；商品名 Trovdely）治疗的转移性 TNBC 患者的寿命几乎是接受治疗的患者的两倍单独化疗。
SG 是一种抗体-药物偶联物，由一种靶向大多数乳腺癌细胞表面的 Trop2 受体的抗体和一种称为 SN-38（拓扑异构酶 I 抑制剂）的杀癌化合物组成。SG 旨在专门寻找乳腺癌细胞并将 SN-38 作为其有毒“有效载荷”。
然而，一些转移性 TNBC 患者要么无法从 SG 治疗中受益，要么对治疗有初步反应，但随后发展为耐药性疾病。
【 研究员|研究员发现三阴性乳腺癌耐药机制，这些发现有助于改善治疗且延长患者生存期】现在，Bardia 与麻省综合癌症中心乳腺肿瘤内科主任 Leif Ellisen 医学博士和 MGH 同事报告说，他们首次发现了 TNBC 细胞基因组中的两个独立改变，使它们能够产生抗药性三阴性乳腺癌患者的抗体药物偶联物。
“我们进行了一项研究来研究获得性耐药的机制，”埃利森说。
“就从头抗性而言，数据支持先前的研究，这些研究表明 Trop2 的完全缺失可能是原发性抗性的重要预测因素。但这项研究真正引人注目的部分与获得性抗性有关，”他说。
当他们研究治疗前和疾病进展后取样的组织的基因组谱时，他们发现在一名女性的多处转移性病变中，该女性最初对 SG 有强烈反应，但后来出现疾病进展并死于该病，有不同的分子不同转移病灶的耐药机制。
“所有耐药机制都是由原发肿瘤中不存在的转移性肿瘤细胞的遗传变化驱动的。值得注意的是，在一组转移性病变中，抗体的 Trop2 靶标发生了突变，而在另一组中病变实际上是细胞毒性[细胞杀伤]有效载荷的目标发生了突变，”埃利森说。
“这是第一份描述对 sacituzumab govitecan 获得性耐药机制的报告，”Bardia 补充道。“这些发现对于指导乳腺癌患者的抗体-药物偶联物测序具有潜在的临床意义。”
该研究得到了美国国立卫生研究院、国防部乳腺癌研究计划、Terri Brodeur 乳腺癌基金会奖学金、MGH ECOR 医学发现奖学金基金、Susan Eid 肿瘤异质性倡议、Tracey Davis 乳腺癌研究基金和Broad/IBM 抗癌研究项目。
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