治疗|一文读懂！新型抗高血糖药，该怎么选？肾脏|达格列|恩格列|降低|胰岛

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和（或）慢性肾脏疾病（CKD）不但是 2 型糖尿病（T2DM）常见合并疾病，也是 T2DM 患者致残和致死的首要原因。近年来一系列临床研究证据表明，新型抗高血糖药物胰高糖素样肽 -1 受体激动剂（GLP-1 RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）类药物能显著改善心血管和肾脏结局的临床获益，且安全性良好。
一、GLP-1 RA 和 SGLT2i 的药理学特征
人体进食后，刺激远端回结肠释放GLP-1 。 GLP-1与胰岛 β 细胞特异性受体结合后，促进胰岛素的分泌，从而降低血糖水平。体内天然 GLP-1 的半衰期仅数分。 GLP-1RA根据分子结构特点可分为两大类：第一类是基于美洲毒蜥唾液多肽 Exendin-4 结构人工合成，其氨基酸序列与人 GLP-1 同源性较低，如艾塞那肽和利司那肽；第二类是对人 GLP-1 进行结构修饰，保留其生物学效应，但不易被快速降解、延长半衰期，与人 GLP-1氨基酸序列同源性较高。 GLP-1 RA 能以葡萄糖浓度依赖性方式，参与机体血糖稳态调节。因此， GLP-1 RA单用不会导致低血糖。近年发表的 CVOT 结果显示，与人 GLP-1 高度同源性的 GLP-1 RA 具有确凿的心血管保护作用。

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GLP-1 RA 和 SGLT2i 的药理学特征
SGLT2 是分布在肾脏近曲小管的钠-葡萄糖共转运蛋白，负责 90% 的尿糖重吸收。 SGLT2i 能够抑制SGLT2减少原尿中葡萄糖的重吸收（降低肾糖阈），增加尿糖排出，从而在一定程度上降低血糖。 SGLT2i 的降糖作用呈现血糖水平依赖性。血糖水平较高时大量葡萄糖被过滤到尿液，此时抑制 SGLT2 的作用更为显著；相反，血糖水平正常时抑制 SGLT2 所致的降低血糖作用轻微。因此，除非同时合用胰岛素或胰岛素促泌剂（如磺脲类和格列脲类药），临床应用中 SGLT2i 极少导致低血糖。
GLP-1 RA 和 SGLT2i 均具有利尿、排钠、减轻体重、降低血压和减轻血管炎症的作用。此外，GLP-1 RA 能抑制食物摄入量和胃排空， SGLT2i 亦能增加尿糖和尿酸排泄，降低血容量，提高射血分数，增加心脏能量底物（酮体，游离脂肪酸）。
二、GLP-1 RA 和 SGLT2i 的临床应用建议
对于 T2DM 患者的药物治疗，应该采取综合的策略，包括降糖、降压、调脂（主要是降低低密度脂蛋白胆固醇）及应用阿司匹林治疗，以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。其中，血糖调控目标的首要原则是个体化，应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度等进行综合考虑。对 T2DM患者已经接受降糖药物治疗而血糖控制不佳或血糖水平过高的初诊 T2DM 患者，须在内分泌专科医师指导下制定安全有效的血糖控制药物治疗方案。
根据已有的大规模随机对照心血管及肾脏结局研究结果，与其它各类降糖药物相比， GLP-1RA 和 SGLT2i 不仅能安全有效调控血糖，无低血糖反应（除非与胰岛素或胰岛素促泌剂合用），耐受性好，而且在改善 T2DM患者的心血管及肾脏结局方面具有出色优势。因此， GLP-1 RA 和 SGLT2i 均可作为 T2DM 患者的首选药物之一。
三、GLP-1 RA 和 SGLT2i 的适用人群
1. 合并 ASCVD 的 T2DM：降糖药物首选 GLP-1 RA（利拉鲁肽、司美鲁肽、度拉糖肽）或 SGLT2i （恩格列净、卡格列净、达格列净）。
2. 伴有 ASCVD 高危因素的 T2DM：降糖药物首选 GLP-1 RA（度拉糖肽、利拉鲁肽、司美鲁肽）或SGLT2i（达格列净、卡格列净、恩格列净）。
3. 心力衰竭 [ 左心室射血分数（LVEF）＜ 40%] 合并T2DM：降糖药物首选 SGLT2i （达格列净、恩格列净、卡格列净）。