STTT：于金明院士团队深度解析放疗与免疫治疗的发展前景

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给免疫治疗“找个理想的伴儿” ，用联合治疗破解当前制约免疫治疗的瓶颈，可能是最近几年里许多科学家和医生的头等大事了。正在进行中的免疫治疗临床研究，就有八成在做联合治疗[1] 。
作为传统的癌症局部治疗手段，放疗就在免疫联合治疗临床研究中屡屡出场，因为学界已经逐渐意识到，放疗的作用并不局限于局部控制病灶，它的免疫调节效应也非常值得利用。
尤其是在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，同步放化疗后再使用免疫巩固治疗的“PACIFIC模式”大获成功，更让放疗与免疫治疗的联合备受期待。打破制约免疫治疗的枷锁，让放疗老树开新花，具体应该向哪些方向进军呢？
中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明教授团队，近期就在SignalTransductionandTargetedTherapy期刊专门发文，畅谈了新时代放疗+免疫治疗模式（iRT）的发展前景。国内放疗领域的大咖出手，必然不同凡响[2]！
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早在1953年，就有人发现了放疗的“远端效应”（abscopaleffect），即局部放疗可能使远处未被照射的病灶消退，以今天的眼光来看，这就是放疗免疫调节效应的表现， 2012年一篇登上《新英格兰医学杂志》的研究也证实了这一点[3] 。
而从临床前研究来看，放疗几乎能影响免疫治疗的整个过程，从免疫细胞的致敏和激活，到癌细胞抗原释放和被提呈，释放促炎性细胞因子，调节微环境中的其它细胞……所以在2005年，就有人提出了联合放疗+免疫治疗的iRT模式[4] 。
经历几十年的发展后，今天的放疗相比几十年前更是强大得多，比如用于部分早期可手术的NSCLC患者时，精准放疗的长期疗效完全能匹敌手术[5] 。放疗自身越是精准高效，就能越好地配合免疫治疗。
所以在PACIFIC研究之前，已经有学者尝试过iRT的联合治疗模式，而PACIFIC研究的成功更是让学界“脑洞大开” ，比如MD安德森癌症中心的张玉蛟教授，就提出了I-SABR的创新iRT模式[6] ，各种临床研究更是如雨后春笋一般层出不穷。

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I-SABR模式的作用机制
不过于金明院士团队指出，其实在作用机制上，放疗对免疫治疗的影响也明显是一把“双刃剑” ，需要综合考量放疗对癌细胞、免疫细胞以及微环境中各种间质细胞的影响，才能做好真正精准的iRT 。
放疗对癌细胞的影响
放疗主要通过两种途径杀伤癌细胞，即高能放射线直接诱导DNA断裂或诱导癌细胞内活性氧的产生，而这两种途径都会进一步影响癌细胞和免疫细胞的生物学行为，从而改变肿瘤微环境，进而影响到免疫治疗。
比如在发生DNA断裂后，癌细胞就需要激活DNA损伤修复（DDR）机制，但各种致癌基因突变往往会导致DDR异常，继续增加癌细胞基因组的不稳定性，从而激活cGAS-STING信号通路，免疫系统就很可能收到警报而被激活。
放疗在癌细胞内诱导生成的活性氧，也可以通过类似的途径激活STING通路，诱导I型干扰素介导的抗肿瘤免疫应答，此外含有DNA的癌细胞外泌体也可能转运到树突状细胞，这些都是放疗激活系统性抗肿瘤免疫应答的潜在机制。
放疗对肿瘤间质细胞的影响
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是大多数肿瘤间质内的主要成分，它们并不容易被放疗直接杀死，但也会出现DNA损伤和下游信号通路的变化。有研究显示，放疗会一定程度上限制CAFs的促癌作用，但同时被放疗照射后的CAFs又有免疫抑制作用，因此放疗对间质细胞的影响还需要深入评估。