乙肝靶向RNA或cccDNA，相关药物开发失败，不表示新机制失败

【乙肝靶向RNA或cccDNA，相关药物开发失败，不表示新机制失败】当前，全球已有许多是针对抑制乙肝表面抗原（HBsAg）产生以实现功能性治愈HBV的在研乙肝新药，其中，以沉默RNA（siRNA）就属于一种前沿的沉默基因疗法，向最近介绍的杨梅制药公司研发的AB-729 ，正在2期。

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乙肝靶向RNA或cccDNA ，相关药物开发失败，不表示新机制失败
以往，还有一些新机制候选药物，虽然已经终止开发，但值得科研人员继续探索，比如，罗氏制药研发的RG-7834 。 RG-7834是一种针对乙肝病毒新型二氢喹啉酮类(DHQ)口服抗病毒药物，已在HEPDART2021大会宣布终止开发，但该研究药物已证明，是能够减少HBsAg产生的肝靶向化合物。
机制上， RG-7834通过抑制RNA结合蛋白PAPD5/7 ，可使HBVDNA不稳定以促进其降解，进而充当RNA去稳定剂。在其临床前动物实验中， RG-7834可选择性地抑制乙肝病毒感染的人肝嵌合uPA/SCID(PXB)小鼠中的HBV转录。此后，由于研究药物安全性方面问题（未公开披露的不良事件）， RG-7834被罗氏制药终止。
全球已有抗病毒药物，如核苷（酸）类似物（NAs），这类乙肝标准疗法开发用于减少乙肝病毒载量（HBVDNA），但较少能够实现对CHB的功能性治愈，因而科研人员转向开发新疗法，包括靶向HBVDNA或HBVRNA药物，罗氏公司以往开发的RG-7834 ，就属于靶向RNA结合蛋白的乙肝候选药物。另一方面，科研人员还在积极研发抑制HBsAg分泌并防止感染的候选药物，比如， Replicor公司研发的REP2139/2165 ，目前，它们都在2期，只是研究时间比较长。

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REP2139/2165 ，都属于核酸聚合物（NAP），以往在一项2期临床试验数据表明， REP2139/2165+TDF+Peg-IFN的三联组合疗法在治疗结束后48周， 35%的受试者依然保持功能性治愈，并观察到HBs抗体产生。同时，科研人员还观察到Replicor公司的主要候选药物REP2139 ，不但对乙肝病毒有效，同时也对丁肝病毒有效，目前也正积极开发用于HDV适应症的2期临床开发中。
当肝细胞感染乙肝病毒后，乙肝病毒就在细胞核中形成复制模板，即共价闭合环状DNA（cccDNA），它可以十分稳定地充当乙肝病毒复制持久储存库。当使用标准疗法后， cccDNA依然保持在慢性乙肝的肝细胞中，这可能导致HBV再激活。由于这些标准疗法，如核苷类或干扰素的机制不直接靶向cccDNA ，因此，难以实现功能性治愈HBV 。

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所以，要想彻底根除HBV感染，科研人员就要开发出直接或者间接靶向cccDNA的创新疗法，比如前面介绍的HBV衣壳组装调节剂就是间接靶向cccDNA ，以及一些早期基因编辑疗法是直接靶向cccDNA 。
此外，上面提及的罗氏制药研发的RG-7834 ，虽然因安全性原因暂停研究，但其机制依然是新颖的，目标也是定在功能性治愈HBV 。全球大多数在研的乙肝新药，制定的目标都是要功能性治愈慢性乙肝，即关键考核实现持久清除HBsAg的潜力。为此，虽然许多化合物开发失败，但失败并不是全盘否定化合物的新机制，它们的新机制多数已在临床试验中被验证，只是需要更多的改进安全性来提高成功率。返回搜狐，查看更多
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