糖尿病|糖尿病合并非酒精性脂肪肝，降糖药物如何选？如何用？( 二 ) 糖尿病|非酒精性脂肪性肝病

2、GLP-1 受体激动剂
机制：通过激活 GLP-1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成，进而达降糖作用，同时兼具减重、降压、降脂、改善胰岛素抵抗的作用，并能延缓胃排空、抑制食欲中枢，更适于胰岛素抵抗、腹型肥胖的糖尿病者，及伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危心血管疾病风险的 2 型糖尿病者[5-7,11] 。
研究显示[3]，GLP-1 受体激动剂能明显改善 2 型糖尿病合并 NAFLD 者的肝脏组织学改变，如小叶性炎症、气球样变和纤维化，且降低异常的转氨酶水平；利拉鲁肽通过阻止外源性脂肪在体内沉积、脂肪组织脂解及肝糖生成，而减轻肝纤维化进展。
「共识」指出，目前利拉鲁肽、度拉糖肽显示出在 2 型糖尿病者的心血管获益。利拉鲁肽是目前国内上市、说明书注明唯一能治疗糖尿病合并脂肪肝的 GLP-1 受体激动剂，其对 NAFLD 的改善可能也与体重下降有关。
《胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗 2 型糖尿病的临床专家共识》（2020 年）指出，研究显示，利拉鲁肽可显著降低 T2DM 者的肝脏脂肪含量，且肝脏脂肪含量降低与体重降低独立相关，体重降幅较大者肝脏脂肪含量降低更为明显。
注意事项：利拉鲁肽、度拉糖肽尚缺乏在 2 型糖尿病合并 NAFLD 者中的心血管结局研究[3] 。
主要不良反应为轻中度的胃肠道反应，如腹泻、腹胀、恶心、呕吐、厌食等，多见于治疗初期，随用药时间的延长，不良反应逐渐减轻[5-7,11] 。
禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史者、多发性内分泌腺瘤病 2 型者[5-7,11] 。
因胃肠道反应可能会加重 T2DM 合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）者的胃肠道不适，不推荐使用[5-7,11] 。
因有胃肠道反应及延缓胃排空作用，需警惕诱发或加重老年糖尿病者营养不良、肌少症及衰弱。
因可致胃肠道反应及体重减轻，比较瘦弱者不适合使用。不推荐有胰腺炎病史或高风险的 T2DM 者使用[5-7,11] 。
3、SGLT-2 抑制剂
机制：通过抑制近端肾小管 SGLT-2 的活性而增加尿葡萄糖排泄，达降糖作用，同时增加水钠和尿酸的排出，并减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小），减轻体重和降低血压，可单用或联合其他降糖药物治疗成人 T2DM[3,5-7] 。
「共识」指出，SGLT-2 抑制剂对 2 型糖尿病者的肾脏保护及降低 ASCVD、心力衰竭及相关死亡风险的效果已明确，不同药物对 NAFLD 的疗效不一，其中以达格列净和恩格列净的效果较为肯定，其与利拉鲁肽联用可改善 NAFLD 者的病情，可能是因体重减轻而获得的临床效益。
注意事项：SGLT-2 抑制剂缺乏在 2 型糖尿病合并 NAFLD 者的心血管结局研究[3] 。SGLT-2 抑制剂与利拉鲁肽联用缺乏肝纤维化疗效病理学指标评估的确切证据[3] 。
常见不良反应为泌尿生殖系统感染、血容量减少等，罕见糖尿病酮症酸中毒（DKA，主要发生在 1 型糖尿病和自身胰岛素分泌缺乏的 2 型糖尿病者）、急性肾损伤、骨折风险，初用药时注意避免直立性低血压和脱水[5-7] 。
4、二甲双胍
机制：通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，推荐作为 T2DM 者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药[5-7,12] 。
「共识」指出，二甲双胍对存在中、高危 CVD 风险的肥胖 2 型糖尿病者有心血管获益研究证据，尽管二甲双胍不能改善 NASH 的病理变化，且有关对转氨酶的影响有争议，但其能降糖、减重、改善胰岛素敏感性，有肥胖 2 型糖尿病者的心血管获益证据，同时减少合并 NAFLD 的 2 型糖尿病者肝内外肿瘤风险。故对超重、肥胖 2 型糖尿病合并 NAFLD 的降糖治疗，二甲双胍仍是可考虑的选择。