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药物基本信息

吡非尼酮（pirfenidone ， PFD）是由美国Marnac公司开发，是一种具有抗纤维化、抗炎、抗氧化作用的新型口服小分子化合物，用于特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis ， IPF）的治疗，是目前全球主流市场仅有的2款获批用于治疗IPF适应症的药物之一。
肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成）。 IPF是最常见和普遍的肺纤维化类型。病人的肺泡区域，由于异常增多的间质细胞和细胞外基质，出现增厚的肺泡壁，这个过程导致病人不可逆的肺功能下降，甚至呼吸衰竭。肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅有4年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病” 。
在体外和动物实验中，吡非尼酮能够抑制促纤维化和促炎细胞因子，包括转化生长因子（TGF）-β和肿瘤坏死因子（TNF）-α ，发挥抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积的作用。临床试验表明，吡非尼酮具有广谱抗肺、心、肝、肾纤维化作用，可以减少IPF患者的肺功能下降、一定程度地延缓疾病进展。

上市信息及销量

吡非尼酮于1999年首次被RaghuG等人证实具对IPF具有一定治疗效果。随后，多项相关研究报道了吡非尼酮可改善IPF患者肺功能和无进展生存期（PFS）。
1997年4月，日本盐野义制药获得日本、韩国和台湾的开发权。 2002年4月， InterMune公司（现罗氏子公司）获得了该化合物除以上三个市场外的全球开发权。
2008年，日本PMDA批准吡非尼酮用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF），以Pirespa为商品名，在日本获批上市销售。
2011年2月，欧洲EMA批准吡非尼酮用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF），以Esbriet为商品名在欧洲上市销售。
2014年10月，美国FDA批准吡非尼酮用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF），以Esbriet为商品名在美国上市销售。
2013年，国家药品监督管理局批准以“艾思瑞”为商品名生产的吡非尼酮上市用于治疗特发性肺间质纤维化（IPF）。
据统计，吡非尼酮2016年全球销售额已经达到7.68亿瑞士法郎（约52亿人民币）， 2017上半年的全球销售额达到4.18亿瑞士法郎（约28亿人民币）。 2019年吡非尼酮全球销售额约为7.47亿美元（IQVIA数据）。 2020年吡非尼酮的全球销售额达到11.08亿瑞士法郎（米内网数据）。
销量TOP5的国家分别是美国、意大利、西班牙、日本、德国，其中美国占总销量的58.1% 。目前国内已有2家吡非尼酮生产企业，上市剂型为片剂和胶囊剂，中国该品种销售额在1773万美元左右。

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晶型专利

US3839346（1974年）中首次公开了吡非尼酮的制备方法。所公开的方法包括在无水碳酸钾和锌沉淀铜粉存在下5-甲基-2-(1H)-吡啶酮与碘苯反应得到吡非尼酮。但是该专利没有提及获得的吡非尼酮的晶型。
此外，国内涉及到吡非尼酮的晶型专利较少。目前国内暂无吡非尼酮晶型已授权专利，搜索到的专利中大部分处于实质审查阶段。专利公开号CN112409246A中报道的吡非尼酮晶型溶解度较高，在高温、高湿、光照条件下稳定性、吸湿性均较好，同时公开了所得晶型的PXRD的反射角2θ的特征峰值及制备方法。专利公开号CN105906558A中所得的吡非尼酮晶型II和晶型III具有化学物理性质稳定，晶体颗粒均匀，适合长期储存，便于制剂的制造等优点。专利公开号CN112409246A中所得吡非尼酮晶型溶解度相比现有技术更高，对于提高药效、减小药载量意义重大，同时制备方法简单，易于重复，适合工业化生产。

上市|特发性肺纤维化药物吡非尼酮晶型研究

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