CAR-T简史：中国创业药的关键战场( 二 ) _健康小知识

最先抓住CAR-T风口的是诺华，其研发的Kymriah于2017年8月31日获批，成为首款上市的CAR-T药物。不过， Kymriah并没有独占这个市场太长时间，仅仅两个月后， FDA就批准吉利德的Yescarta上市。
对比两款产品，他们靶点相同均靶向CD19靶点，但却采取了完全不同的设计方式，也分别布局两种并不相同的适用症。
在这里我们有必要介绍一下CAR-T细胞的组成结构。一个CAR-T细胞主要有4部分组成：抗原受体结构、Spacer结构域、跨膜结构域、共刺激分子序列。

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图：CAR-T细胞的结构，来源：光大证券
在这些组成中，抗原受体结构、Spacer结构域、跨膜结构域主要负责构建CAR-T细胞的结构，而CAR-T细胞能发挥怎样的效能，则主要由共刺激分子序列所决定。简单而言，共刺激分子序列就相当于CAR-T细胞的“发动机” ，决定了药物的最终疗效。
纵观整个CAR-T发展史，根据“发动机”的差异， CAR-T技术出现了5代产品。
第一代是最原始的“发动机” ，只含有CD3ζ信号传导域，并没有安装“氮气”共刺激分子，因此T细胞体内存活时间太短，无法持续抗癌；第二代产品则是吸取了第一代的教训，增加了“氮气”共刺激分子，目前所有获批的CAR-T产品都是基于第二代技术。
第三代技术相当于第二代的升级版， “氮气”共刺激分子数量由1个增至2个，虽然活化速度更快了，但同时也更容易出现“失控”的副作用；第四代技术增加了新型“氮气”IL-12细胞因子，有望进一步强化免疫应答；第五代技术则是“氮气”技术的进一步升级。

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图：五代CAR的结构对比，来源：招银国际
【CAR-T简史：中国创业药的关键战场】Kymriah与Yescarta最大的不同正源自共刺激分子的差异。 Kymriah采用的“氮气”是4-1BB ， Yescarta采用的“氮气”是CD28 ，两种“氮气”各有利弊， CD28比4-1BB拥有更快的活化速度和强度，但同时CD28也有更高的几率导致“车祸”细胞因子风暴（CRS）的发生。
除这两种“氮气”外， CAR-T技术还拥有多种其他选择，但截止目前并没有相关CAR-T产品的诞生。

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图：各种不同的共刺激分子，来源：招银国际
Kymriah与Yescarta上市的2017年，被视作CAR-T疗法的商业化元年，两款产品均在此后数年持续迅猛的增长势头。
03海外：各适用症被不断覆盖
2020年之后， CAR-T疗法百花齐放，各种不同的产品开始集中上市， FDA批准上市疗法的数量也由2款增至6款。
截止目前， CAR-T疗法的争夺依然局限于血液瘤，主要分为淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、多发性骨髓瘤（MM）三大类别，涉及CD19和BCMA两大靶点。 CD19靶点涵盖淋巴瘤和ALL ，而BCMA则是MM的主要靶点。
这其中，淋巴瘤是最大的市场，据世界卫生组织统计，全球每年新增淋巴瘤患者35万人，但死亡人数就超过20万，可见淋巴瘤预后之低。淋巴瘤亚型较多，大B细胞淋巴瘤（LBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）生长速度较快，恶性化程度高，而边缘区淋巴瘤病情发展较慢，病程较长。因此， LBCL、MCL和FL成为CAR-T疗法的核心研究方向。

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图：淋巴瘤分类，来源：光大证券
作为一种新型疗法， CAR-T在最开始获批的时候，只能作为末线疗法补充治疗，因此适用CAR-T疗法的患者大多已经无药可用。但随着CAR-T药企不断通过临床试验向市场证明自身的价值，这项疗法逐渐在在癌症治疗中扮演者更重要的角色。