每周两次曲妥珠单抗鞘内注射提供稳定血药浓度

2022年8月10日Neuro-Oncology期刊在线刊登了鞘内注射曲妥珠单抗治疗HER2阳性癌症软脑膜转移患者的一项I/II期临床试验的安全性、有效性和药代动力学的研究结果，题为“APhaseI/IIStudyofIntrathecalTrastuzumabinHER-2PositiveCancerwithLeptomeningealMetastases:Safety,Efficacy,andCerebrospinalFluidPharmacokinetics” 。

文章图片
软脑膜转移（LM）指肿瘤细胞在软脑膜和蛛网膜下腔中的播散，是许多癌症严重的、危及生命的并发症。乳腺癌中约1%~8%的患者会发生LM ，也是实体瘤中发生LM较高的瘤种，其临床结局极差，尤其对于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的乳腺癌患者。 HER2是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。约25%~30%的乳腺癌患者中观察到HER2过表达，且在整个疾病过程中，高达30%~55%的HER2阳性乳腺癌患者会发生中枢神经系统（CNS）转移。针对该靶点的新药不断涌现，极大地改善了这个群体的预后。作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后局面，影响了乳腺癌的诊治模式，其对LM患者治疗的最佳策略仍在探索中。
HER2阳性乳腺癌软脑膜转移患者的治疗策略包括鞘内药物治疗、全身性药物治疗和放射治疗。既往研究显示，曲妥珠单抗无论作为单一药物还是联合化疗均可以延缓HER2阳性乳腺癌患者的疾病进展和提高总生存期（OS）。然而，接受全身性曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者通常会发生CNS转移，其中约20%的CNS患者会发生LM 。全身疾病稳定或缓解的CNS复发原因之一可能为曲妥珠单抗的分子量大（145Kda）导致其CNS穿透率很低。一项研究报道，当采取每周静脉方案进行曲妥珠单抗给药时，患者血清和脑脊液（CSF）之间的药物浓度差异达300倍。
鉴于曲妥珠单抗治疗在血清与脑脊液中存在药物浓度差异，为进一步验证鞘内注射的效果和生物利用度，研究者进行I/II期前瞻性研究旨在评价鞘内注射曲妥珠单抗的安全性、最大耐受剂量、以及其对HER2阳性的LM患者的早期疗效，研究的次要目的是确定曲妥珠单抗鞘内给药的药代动力学。
从2011年7月至2016年6月，一项联合I/II期研究入组了34例软脑膜病变（LMD）患者接受曲妥珠单抗鞘内给药治疗。 I期允许纳入任何HER2阳性组织学癌症患者；II期仅纳入HER2阳性乳腺癌患者。在34例患者中，中位年龄为51岁， 26例接受了II期研究推荐剂量80mg曲妥珠单抗鞘内注射治疗（n=2 ， I/II期；n=24 ，扩展/II期）。给药周期中位数为2个周期，每个周期为4周，中位随访时间为10.5个月。在26例II期试验入组患者中，中位年龄也为51岁，除1例患者外，所有患者既往均接受过CNS靶向治疗， 18例患者并发脑实质转移。患者基线特征总结见表1 。
表1II期患者基线特征

文章图片
由于LM的疾病缓解尚无经验证的指标，该研究中定义了疾病缓解的指标：临床缓解、细胞学缓解和放射学缓解（表2）。
表2LM疾病缓解的评估指标

文章图片
I期研究是改良的3+3设计，在队列1和2后，对队列3和4进行了加速I期研究，随后对队列5进行了标准3+3研究。在加速部分，每个队列招募了1例患者；如果在该患者中观察到毒性，然后将该队列扩展至6例患者，每个队列允许1/6例患者在剂量递增前发生剂量限制性毒性。鞘内给药如下：队列1-10mg（3例患者）、队列2-20mg（3例患者）、队列3-40mg（1例患者）、队列4-60mg（1例患者）和队列5-80mg（6例患者）。患者每周治疗两次，持续4周，最大剂量为80mg 。之后每周治疗一次，持续4周，之后每2周治疗一次。在治疗的前4周评估剂量限制性毒性。观察到1例剂量限制性毒性（4级蛛网膜炎），认为与鞘内注射曲妥珠单抗相关。队列5中仅1/6例患者，在周期1发生相同的剂量限制性毒性4级蛛网膜炎。