综合征|以多流域脑梗死为特征的肺癌继发特鲁索综合征1例并文献复习( 二 ) 顶叶|评分|状态|特征|高凝|文献

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2、讨论
1865年法国医生Trousseau首次报道了一例由多发性静脉血栓引起脑栓塞和肺栓塞的胃癌患者，后将癌症患者并发游走性静脉血栓统称为特鲁索综合征（Trousseau’s syndrome）。戏剧性的是， Trousseau本人于2年后被发现患有左上肢静脉血栓，此后不久被诊断为恶性肿瘤，且于当年死于胃癌。 1977年Sack等将特鲁索综合征定义扩大为与恶性肿瘤相关的高凝状态所致的慢性弥漫性血管内凝血、多发性静脉血栓、动脉血栓及非细菌性血栓性心内膜炎等一系列血栓栓塞综合征。恶性肿瘤可通过多种机制导致血液高凝状态，诊断特鲁索综合征时，高凝状态需满足下列条件：凝血酶原时间缩短＞3s；活化部分凝血酶原时间缩短＞３s；纤维蛋白原＞4.0 g/L；Ｄ-二聚体≥0.5 μg/Ｌ；血小板计数＞350×10９/Ｌ，有两项或两项以上异常者。由于部分恶性肿瘤早期常以高凝状态为首发表现，因此加强合并高凝状态脑栓塞的病因学识别尤为重要。
该患者于活动中突然发病，影像学符合多流域脑梗死特征（脑大动脉及分支的供血区形成该动脉的“流域” ，累及两个或两个以上动脉系统的脑梗死灶），从发病年龄、起病状态、速度和临床症状分析，此患者符合脑栓塞表现。患者既往无心房颤动病史，经超声心动图检查未见静息状态下右向左分流，未见室壁运动异常和附壁血栓存在，动态心电图未见心律失常， STAF评分为6分，基本排除心源性脑栓塞诊断；RoPE评分5分，考虑反常性栓塞的可能性也不大。虽然此患者有高血压病史，但颈部血管超声和MRA均未发现与梗死相关的脑动脉粥样硬化证据。结合此患者脑梗死特点、血液高凝倾向、四肢多发静脉血栓，故考虑其病因可能为感染、免疫、血液及遗传性血管病等疾病，最终经肺部CT和肿瘤病理类型证实此患者为肺中-低分化腺癌继发的特鲁索综合征引起的脑栓塞。根据既往文献绘制的特鲁索综合征诊断流程见图6 。

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肺癌明显增加患者的卒中风险（图7），当合并高血压、冠心病、糖尿病等危险因素时，肺癌患者的卒中风险将进一步增加。肺腺癌患者的卒中风险最高，为非腺癌患者的3倍，小细胞肺癌患者与非小细胞肺癌患者卒中风险无明显差异（图8）。
肺癌引起卒中的机制包括：
①恶性肿瘤继发高凝状态：肿瘤细胞分泌促凝因子、黏蛋白等高凝物质；
②静脉系统血栓形成后通过反常栓塞途径进入体循环系统，如卵圆孔未闭、肺动静脉瘘等；
③非细菌性血栓性心内膜炎：心脏瓣膜及升主动脉内膜的纤维蛋白与血小板黏附形成赘生物，脱落后随血液循环栓塞体循环动脉血管；
④肿瘤的侵袭与转移：肺癌由于生长位置的特殊性及肿瘤细胞的侵袭性，易侵犯心脏、主动脉等器官组织，癌栓通过体循环系统导致动脉栓塞事件。该患者为胸腔镜术后出现脑梗死，未找到大动脉粥样硬化、心源性栓塞证据，故推测术中可能形成了异常的动-静脉通道，来自下肢的静脉血栓经肺循环异常分流进入体循环，导致了脑栓塞。

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抗凝治疗是预防特鲁索综合征卒中复发的关键。肝素能有效控制卒中症状及预防再发。肝素除具有抗凝血酶、缓解高凝状态作用外，还可抑制癌细胞分泌黏蛋白。与普通肝素相比，低分子肝素出血风险低，能降低患者死亡率。有研究显示在预防特鲁索综合征患者卒中复发方面，华法林的有效性优于低分子肝素，但出血风险较高。此外，新型口服抗凝剂如达比加群，对合并特鲁索综合征的卒中患者有一定疗效。《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南（2019版）》建议对于癌性静脉血栓的抗凝治疗，口服凝血Xa因子直接抑制剂可作为首选单药治疗方案之一，急性期口服利伐沙班15mg ， 2次/日， 3周后改为20 mg/d 。