特立帕肽注射液人体等效性研究现状分析及相关考虑

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【特立帕肽注射液人体等效性研究现状分析及相关考虑】作者|马科强
校对|王欣桐
一、背景
骨质疏松症（OP）是目前临床最常见的与年龄增长相关的骨骼疾病之一，其以骨量减低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征，是全身性代谢性骨病。疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是OP最典型的临床表现。骨质疏松症可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性，绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后5～10年内，严重影响了绝经后妇女的生活质量。
2018年，国家卫健委发布的中国首个骨质疏松症流行病学调查结果显示，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%；65岁以上人群达到32.0% ，其中男性为10.7% ，女性高达51.6% 。我国低骨量人群庞大，属于骨质疏松症的高危人群， 50岁以上人群低骨量率为46.4% ，其中男性为46.9% ，女性为45.9%[1] 。
特立帕肽注射液（TeriparatideInjection）是一种重组人甲状旁腺激素类似物（PTH134），与84个氨基酸的人甲状旁腺激素的34位N末端氨基酸（生物活性区）具有相同的序列。特立帕肽注射液是由EliLillyNederlandB.V.（礼来公司）率先研发，于2002年11月在美国获批上市，为全球首个上市的促进骨形成药物。其原研产品于2011年3月获准在我国上市，规格：20μg:80μl ， 2.4ml/支，商品名为：复泰奥?/Forsteo? ，适应症为：适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。特立帕肽注射液可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。推荐用法用量为：每日皮下注射20μg ，注射部位应选择大腿或腹部。使用预填充注射笔进行给药。
作为国内外唯一上市的骨形成促进剂处方药，特立帕肽国内市场同类竞品较少， 2018年特立帕肽全球市场规模达到19.29亿美元。
2022年01月26日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》和《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》基础上，编撰并发布了《特立帕肽注射液生物类似药临床试验设计指导原则》，以期为业界提供参考。本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述特立帕肽注射液生物类似药临床试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
二、药品信息

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三、生物等效性研究
与小分子仿制药只需开展一项药代动力学（pharmacokinetics,PK）生物等效性研究来支持注册上市不同，生物类似药通常还需要开展一项与参照药“头对头”比较的临床等效性研究，以明确候选药与参照药在安全性和有效性方面不存在具有临床意义的差异，同时考察候选药免疫原性是否与参照药存在显著差异。而对于结构简单且免疫原性风险低的重组来源的小分子多肽产品，如果更为精确的药学分析表征已经证明与原研产品相似，一项与参照药“头对头”的PK等效性研究就可以支持其按生物类似药上市。
特立帕肽具有结构简单、无特殊修饰成份、分子量小和半衰期短等特点，氨基酸序列与人内源性甲状旁腺激素（含2384个氨基酸序列）N端的34个氨基酸序列（生物活性部分）相同，分子量为4117.8道尔顿。因此，在药学和非临床研究已证明候选药与参照药相似的基础上，在健康成人受试者中完成一项与参照药“头对头”的PK等效研究可以用来支持特立帕肽生物类似药相似性的评价[4] 。如果药学和非临床研究提示候选药在免疫原性等方面较参照药存在显著升高的风险，应额外开展相应的研究并及时与药品审评中心沟通交流。