化疗难治性生殖细胞肿瘤患者获益免疫单药，TMB或为潜在预测指标( 二 ) _健康小知识

用药情况
17例入组患者均接受了至少2剂纳武利尤单抗治疗。从最近一次化疗到纳武利尤单抗用药的中位间隔时间为2.6（范围1.1-17.5）个月。患者接受了中位3（范围2–46）剂纳武利尤单抗治疗。
获益情况
图1展现了1例患者的临床病程，患者达到PR ，中位持续时间为90.1周。在其余16例患者中， 3例患者最佳获益为SD ，中位持续时间为11.7（范围5.9-68.4）周， 1例患者SD持续时间为68.4周。 12例患者评估为疾病进展（PD）， 1例无法评估。 PD患者接受了中位3（范围2-10）剂纳武利尤单抗治疗。 1例持续PR患者纳武利尤单抗治疗前接受过4线（14个周期）化疗，另1例持续SD患者接受过3线（8个周期）化疗和口服依托泊苷治疗。治疗获益、组织学类型和转移部位之间没有显著关联。对9例患者根据irRECIST标准进行了评估。最佳获益为1例患者达到irPR ，其次是4例irSD ， 4例irPD 。中位PFS为1.5（范围0–23.6）个月，中位OS为4.1（范围1.6–29.8）个月。 1年和2年生存率分别为27%和13% 。 Kaplan-MeierOS曲线如图2所示。

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图1.PR患者影像学检查和甲胎蛋白水平

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图2.Kaplan-MeierOS曲线
不良反应（AEs）
既往接受过多线治疗的GCT患者可以耐受纳武利尤单抗治疗。表2展现了纳武利尤单抗治疗相关AEs 。

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表2.治疗相关AEs
未观察到4级AEs 。 2例患者出现3级AEs ，分别为低磷血症和肿瘤快速进展，后者可能是疾病本身发展的过程，然而，不能完全排除纳武利尤单抗导致的超进展。除了超进展患者，没有其他患者因AEs停用纳武利尤单抗。
生物标志物
13例患者同意进行生物标志物检测。在这些患者中， 8例和12例患者的肿瘤样本分别可用于基因检测和PD-L1IHC检测。关于PD-L1IHC ， 2例样本可评估肿瘤细胞不足， 10例可进行PD-L1染色。在这些患者中， 7例样本为原发灶， 3例为化疗后的转移灶。所有样本均在化疗前后获得，而非纳武利尤单抗治疗前。 IHC显示3例患者（30%）PD-L1阳性；在这些患者中，最佳获益为1例SD ， 2例PD 。 2例患者PD-L1阴性， 1例持续PR（中位90.1周）， 1例持续SD（中位68.4周）。基因检测结果显示，所有样本都存在非同义突变。中位非同义突变个数为16（范围8–81）， 3例SD患者（平均10.3个突变）和4例PD患者（平均20.3个突变）之间没有显著差异。相比之下，持续PR患者检出高达81个突变。
讨论
大多数GCT患者可以通过一线标准化疗和后续手术治愈，但有些患者可能会复发，需要补救性治疗。尽管标准或高剂量的补救性化疗可以治疗大部分首次复发的患者，但对于在这之后复发的患者没有既定的化疗方案。此外，关于酪氨酸激酶或mTOR抑制剂单药治疗的早期研究结果并不乐观。在这种情况下，以PD-L1或PD-1抑制剂为代表的免疫治疗可以为一部分GCT患者提供治疗靶点；然而，两项GCT临床研究表明这些抗体临床效应有限。相比之下，一项关于抗PD-1抗体帕博利珠单抗的研究显示， 2/12例难治性GCT患者实现持续SD（分别为19和28周）。最近，另一项关于帕博利珠单抗的II期试验显示， 3/12例既往接受过多线治疗的GCT患者实现持续SD（范围4.5–10.9个月）。尽管几例患者实现持久获益，但令人失望的是，这两项研究中没有患者达到部分或完全缓解。因此，我们进行了一项新的II期试验，以探索纳武利尤单抗（另一种抗PD-1抗体）在二线及以上化疗后复发的GCT患者中的疗效和安全性。既往接受过多线治疗的患者纳武利尤单抗耐受情况良好；1例达到PR ， 3例达到SD ，中位持续时间为11.7（范围5.9-68.4）周。值得注意的是， PR和SD患者的最长获益持续时间分别为90.1和68.4周。虽然获益于纳武利尤单抗治疗的患者比例很低，但研究结果表明，如果存在有效的生物标志物可以预测疗效，纳武利尤单抗值得考虑。