化疗难治性生殖细胞肿瘤患者获益免疫单药，TMB或为潜在预测指标

本研究纳入了17例既往接受过二线及以上化疗的难治性原发性成人生殖细胞肿瘤（GCT）患者，探索了纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性。对可及的肿瘤样本进行了PD-L1检测和275个癌症相关基因检测。按组织学分类， 14例患者为非精原细胞瘤， 3例为精原细胞瘤。这些患者既往接受过中位3（范围2-5）线化疗，其中3例患者接受过高剂量化疗。患者接受了中位3（范围2–46）剂纳武利尤单抗治疗。 1例患者达到部分缓解（PR），持续90周；3例达到疾病稳定（SD），其中1例持续68周。纳武利尤单抗耐受性良好，仅有2例患者出现3级不良反应。 PD-L1表达与治疗获益无相关性。 1例持续PR患者TMB-H 。尽管一小部分化疗难治性生殖细胞肿瘤患者可能获益于纳武利尤单抗治疗，但PD-L1不能可靠地预测疗效， TMB是潜在生物标志物。
研究背景
GCT对化疗高度敏感，高达80%的晚期GCT患者可以通过化疗和手术治愈。即使GCT患者在初次化疗后复发，也可以接受二线标准剂量或高剂量化疗；然而，对于多次复发的GCT患者，目前还没有明确的治疗方案。在这种情况下，最有效的治疗方案是吉西他滨+奥沙利铂+紫杉醇联合治疗，随后手术治疗。然而，只有10-15%的患者通过这种方案获得长期生存，一项化疗单药荟萃分析显示，多次复发的GCT患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别只有1.0和4.7个月。此外，研究表明，酪氨酸激酶或mTOR抑制剂单药疗效不佳。
鉴于现有的化疗药物和分子靶向药物对耐药GCT疗效不佳，目前正在开发几种新型疗法。靶向PD-1和PD-L1通路的检查点抑制剂是用于GCT治疗的潜在药物。帕博利珠单抗是一种靶向PD-1的人源化单克隆抗体，广泛用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌。以帕博利珠单抗为代表的治疗方案改善了PD-L1高表达肿瘤的获益情况。 PD-L1表达在GCT患者中已被报道，这些治疗方案对GCT患者也可能有效。
一些病例报道显示， GCT患者获益于帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗，提示PD-L1是治疗的主要靶点。据我们所知，目前还没有已发表的关于纳武利尤单抗（另一种广泛使用的抗PD-1抗体）对难治性GCT的疗效的临床研究。
因此，我们开展了一项多中心II期研究，探索纳武利尤单抗单药在二线及以上化疗后复发的耐药GCT患者中的疗效和安全性。
研究方法
本研究纳入了17例既往接受过二线及以上化疗的难治性原发性成人GCT患者。纳武利尤单抗给药方案为240mg ，每2周一次，持续30分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。对可及的肿瘤样本进行了PD-L1检测和基因检测。主要终点为总缓解率（ORR ，根据RECIST1.1），次要终点为缓解持续时间、ORR（根据免疫相关RECIST（irRECIST））、PFS和OS 。
研究结果
患者特征
17例患者入组了这项研究，表1总结了患者特征。

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表1.患者特征
患者中位年龄为34（范围18-60）岁，只有1例患者为女性。按组织学分类， 14例为非精原细胞瘤， 3例为精原细胞瘤。 12例患者的原发部位为性腺（1例卵巢GCT），其余5例为性腺外GCT ，其中3例位于纵隔。这些患者既往接受过中位3（范围2-5）线化疗，其中3例患者接受过高剂量化疗。 7例患者（41%）接受过4线以上化疗。中位化疗周期为12（范围5-30）， 10例患者（59%）接受了超过10个周期的化疗。纳武利尤单抗治疗前的常见转移部位包括14例肺， 4例腹膜后淋巴结， 8例其他淋巴结；5例有肝转移， 3例有骨转移。以下肿瘤标志物升高：6例仅AFP ， 9例仅hCG ， 2例这两种标志物均升高。 9例患者（53%）ECOG体能状态评分为0 ， 8例患者为1 。