打破肺癌免疫治疗瓶颈 Nature Cancer封面论文克服免疫检查点抑制剂耐药新机制

EGFR突变激活的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对免疫检查点抑制剂治疗不敏感 , 是目前肺癌免疫治疗的瓶颈 。 肿瘤微环境调控肿瘤免疫逃逸新机制的不断发现与详细阐明 , 给这部分NSCLC患者带来了新希望 。
近日 , 浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院吕志民团队与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士团队合作 , 在NatureCancer期刊以封面文章形式发表了题为:SilencingEGFR-upregulatedexpressionofCD55andCD59activatesthecomplementsystemandsensitizeslungcancertocheckpointblockade的研究论文 。
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该研究揭示了联合使用CD55/CD59抗体与PD-1抗体 , 可以克服EGFR突变的NSCLC患者对免疫检查点抑制剂治疗不响应 。
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补体系统识别外来病原体和表达异常表面分子的自身细胞 , 以触发炎症介质的释放、免疫细胞的募集、吞噬反应和细胞裂解 。 同时 , 补体系统受到膜结合补体调节蛋白(mCRP , 包括CD55和CD59)的紧密负调节和抑制 。
吕志民与赫捷团队发现 , NSCLC细胞中EGFR突变激活提高了肿瘤细胞中CD55和CD59的表达 , 抑制了补体激活和CD8+T细胞的活性 。 进一步研究发现 , EGFR突变激活使得β-catenin结合在长非编码RNALINC00973的启动子 , 从而诱导LINC00973表达 。
打破肺癌免疫治疗瓶颈 Nature Cancer封面论文克服免疫检查点抑制剂耐药新机制】LINC00973通过吸附miR-216b和miRNA-150而上调CD55和CD59的表达 , 进而抑制补体激活介导的肿瘤微环境中免疫细胞功能 , 最终达到肿瘤免疫逃逸 。 研究表明联合使用CD55/CD59抗体与PD-1抗体更有效促进了肿瘤中CD8+T细胞和M1巨噬细胞的浸润 , 进而抑制了肿瘤生长 , 显著延长了荷瘤小鼠的生存时间 。
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EGFR/β-catenin介导的补体抑制、免疫细胞功能抑制和随后促进肿瘤生长的机制
该研究揭示了肿瘤微环境中补体和免疫细胞之间内在的调节关系 , 提供的临床前证据表明联合阻断mCRP功能和PD-1/PD-L1检查点治疗EGFR突变激活NSCLC的新策略具有较高的临床转化价值 。
该研究是吕志民团队在肿瘤代谢免疫研究方向 , 继揭示肿瘤细胞AKT/β-catenin通路对免疫检查点PD-L1调控的机制(JournalofExperimentalMedicine , 2020年8月)和揭示肿瘤细胞Warburg效应促进肿瘤免疫逃逸(CellMetabolism , 2022年8月)之后的又一重要成果 。
论文链接:https://www.nature.com/articles/s43018-022-00444-4
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