《自然·代谢》：中山一院团队发现肝癌发病新机制

*仅供医学专业人士阅读参考
近年来，越来越多的研究表明， RNA的表观遗传修饰在肿瘤的发生发展中具有重要的作用，其中N6-腺苷酸甲基化（m6A）是最常见的一种[1] 。但核糖体RNA（rRNA）的m6A修饰在癌症中发挥的功能以及其分子机制并没有被完全阐明。
近日，由中山大学附属第一医院林水宾、匡铭和彭穗领衔的研究团队，在著名期刊《自然·代谢》上发表了重要研究成果[2] 。
他们发现，甲基转移酶METTL5介导的18SRNAm6A修饰的丢失，能够抑制80S核糖体的组装聚集，进而降低脂肪酸代谢相关基因的mRNAs翻译，其中包括乙酰辅酶A合成酶家族成员（ACSL）。另一方面， ACSL4亦能够通过调控脂肪酸的代谢，进而影响METTL5的功能。体内靶向ACSL4与METTL5可以抑制肝癌的发生和发展。
该项研究阐明了rRNA的表观遗传修饰与mRNA的翻译以及脂肪酸代谢之间的关系，为肝癌靶向治疗策略的发展提供了分子基础。

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论文首页截图
肿瘤细胞具有细胞核增大、核仁结构异常的特征，这些不同于寻常细胞的特征使肿瘤细胞能够快速无限地繁殖。
其中，核仁在rRNA的转录与核糖体的生成中发挥重要的作用。伴随着核仁结构的异常，肿瘤细胞内同时会发生核糖体生成与mRNA转录失调，从而快速合成癌细胞增殖所需的蛋白。然而，引起肿瘤细胞的核糖体生成异常的原因尚未查明[3-4] 。
这件事要想整明白还有点儿难，毕竟核糖体的生成是一个高度协调的过程。在这个过程中，核糖核蛋白需要包裹住rRNA ，进而构成基因转录翻译的主要场所。我们目前掌握的线索是，核糖体生成的过度激活会造成mRNA的异常转录和蛋白质翻译的改变，从而使细胞代谢过程重塑，并逐渐转化为癌细胞[5] 。

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避难就易，或许我们可以从核糖体的重要组成部分之一——rRNA着手调查。
rRNA是否会通过影响核糖体的生成而引起癌症的发生呢？近期的一些研究表明，不同RNA的转录后修饰与基因的表达及癌症的发生密切相关。只不过，虽然rRNA占据细胞总RNA的80% ，但多数研究集中在mRNA修饰与肿瘤的关系上， rRNA的修饰在rRNA加工和癌症中的作用知之甚少。
已知rRNA的m6A修饰通常由不同的酶催化，并发生在特异的位点上，其中甲基转移酶METTL5和ZCCHC4分别介导18SrRNA的1832位点和28SrRNA的4220位点上的甲基化（m6A1832 ， m6A4220）[6-7] 。那么， rRNA的m6A修饰在细胞乃至生命体中到底扮演什么角色呢？
研究人员首先对TCGA数据库中20种癌症类型进行分析，发现甲基转移酶METTL5和与它的相互作用蛋白TRMT112在80%的癌症类型中高表达，其中包括肝细胞癌（HCC）。此外， METTL5-TRMT112的表达与HCC的恶性程度和不良预后密切相关。肝癌细胞系和HCC肿瘤患者的样本检测与数据库分析结果一致。

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△TCGA数据库分析显示METTL5-TRMT112在多种癌症中高表达，且与肝癌的恶性程度和不良预后密切相关
进一步的实验表明，在肝癌细胞系中过表达METTL5能够显著促进肿瘤细胞的生长增殖及迁移侵袭能力。同时，动物水平上的小鼠体内成瘤实验与细胞体外克隆形成实验结果一致。相应的，敲低METTL5的表达，肝癌细胞生长增殖与迁移侵袭能力受到抑制，凋亡细胞比例增高。另外，功能获得与功能缺失实验，均表明了METTL5的促癌作用。