【六日评新药】阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）高地抢占，诺华补体药物或将拔得头筹( 二 )

图.补体系统作用机制
*补体活化后的裂解片段，以该成分符号后附加小写英文字母表示，如C3a、C3b ，片段与其它成分（包括片段）形成的复合物则用C（附加小写英文字母叠加）表示，如C4b2a3b 。
补体系统引发一系列生物学效应后，最终会产生一种被称为攻膜复合物（Membraneattackcomplex ， MAC）的复合蛋白，促进吞噬、炎症和免疫调节等生理过程，达到辅助特异性抗体（Ab）溶解靶细胞的目标。
千亿罕见病蓝海中的金银岛
补体系统与罕见病
既然补体系统可以通过3种途径（CP、MBL和AP）抵御外来“入侵者” ，比如寄生虫、细菌以及一些病毒，那么为什么不会在我们自己的细胞表面形成膜攻击复合物，发生“无差别攻击”？
事实上，大自然在“引导”人类进化的过程中，早就想到了针对补体系统异常的预案：通过给人体细胞装备一些精巧的“防护设施” ，以防止这种情况出现：比如补体片段C3b可以被血液中的蛋白切割成非活性的形式；人体细胞表面的一种衰变加速因子（Decayacceleratingfactor ， DAF）蛋白，在血液中其他蛋白的参与下，通过加速转化酶C3bBb的分解，阻止C3正反馈循环（溶解细胞的过程）的启动；另一个细胞表面蛋白—CD59也被称为保护素，通过靶向C9参与反应步骤，阻止MAC（攻膜复合物， Membraneattackcomplex）的生成，最终避免细胞的溶解。
在患有自身免疫性疾病或调节蛋白功能失调的群体中，由于各种因素，补体系统的部分级联反应发生异常，在许多器官中引发严重的炎症反应。

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罕见病—阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
?疾病医学背景速览
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（Paroxysmalnocturnalhemoglobinuria ， PNH）患者的PIGA基因发生体细胞突变，这导致PIGA基因编码的蛋白产物—糖基转移酶部分或全部功能丧失。
而糖基转移酶是糖磷脂酰肌醇锚连蛋白（GPI）生物合成过程所必需的， GPI作为可锚连多种功能性蛋白的膜结合蛋白， PIGA突变最终导致GPI锚连的蛋白部分或全部丢失。
在GPI锚定的细胞膜上， CD55（衰变加速因子， DAF）和CD59（反应性溶解膜抑制物， MIRL）属于补体抑制蛋白， CD55和CD59的缺乏使得PNH患者体内的红细胞被过早地破坏，继而引发血管内/外溶血、贫血和血栓
PNH发病率在西方国家为1~2/100万人口，标化发病率为1.3/100万人口/年，而包括我国在内的亚洲国家的PNH发病率为10/100万人口。根据我国牡丹江地区的长期调查数据，（标化）发病率为2.7/10万人口。我国总体PNH发病率应与再生障碍性贫血（再障， AA）类似，并且随着流式细胞技术诊断方法的不断渗透普及， PNH发病率极有可能会持续上升。
?PNH市场格局

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目前获批针对PNH适应症的补体抑制剂有Alexion公司的C5补体抑制剂Soliris（依库珠单抗）和Ultomiris（Soliris长效版），以及Apellis制药的C3补体抑制剂Empaveli（处方信息包含一个黑框警告）。其中， Soliris覆盖多达4项适应症：PNH、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、重症肌无力（MG）以及视神经脊髓炎谱系障碍。
在2020时， Soliris突破40亿美元销售大关，而升级版Ultomiris上市第二年的销售额也已突破10亿美元， 2024年时更有望达到34亿美元。 Alexion在补体系统介导的罕见病药物领域表现亮眼，已被阿斯利康斥资390亿美元收购。
尽管依库珠单抗单抗已经在国内获批上市，但是面对高昂的治疗费用和依从性较差的给药方式，很多患者会选择风险更高、疗效更差的常规/传统治疗方案。