《癌细胞》：癌王会造独特胶原蛋白“装甲”！( 二 )

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胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体通过整合素a3b1诱导持续的增殖信号
不仅如此，胰腺癌细胞产生的Col1除了能够影响胰腺癌细胞自身，还能够影响胰腺癌的肿瘤微生物组和免疫微环境的结构。
Raghu团队发现，与KPPC小鼠和WT小鼠相比， KPPC;Col1pdxKO小鼠的瘤内免疫细胞谱发生了显著变化，主要表现为髓源性抑制细胞（MDSCs）的减少和T细胞的增加。
进一步研究表明， KPPC癌细胞明显抑制了小鼠脾脏T细胞的激活和增殖能力，但KPPC;Col1pdxKO癌细胞却失去了这种免疫抑制的能力。这可能是由于KPPC;Col1pdxKO癌细胞中T细胞趋化因子的基因表达上调，尤其是CXCL16 。小鼠脾脏T细胞的细胞迁移实验也表明，与KPPC癌细胞的条件培养基相比， KPPC;Col1pdxKO癌细胞的条件培养基能更好的促进T细胞迁移，而这却可以被CXCL16中和抗体抑制。
也就是说，胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体可以抑制其产生CXCL16 ，从而减少了肿瘤内T细胞的浸润和激活。

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Col1敲除的胰腺癌细胞分泌的Cxcl16可以促进瘤内T细胞的激活和浸润
有趣的是， KPPC;Col1pdxKO小鼠的瘤内微生物组也具有显著变化，其类杆菌（厌氧）减少，弯曲杆菌（微需氧）增加,这可能与KPPC;Col1pdxKO肿瘤的瘤内缺氧得到改善有关。
这引起了Raghu团队的注意。先前有研究显示，肿瘤微生物组可以调节肿瘤免疫[5] 。所以,为了确定肿瘤微生物组对肿瘤免疫的影响，他们给予KPPC小鼠和KPPC;Col1pdxKO小鼠广谱抗生素的组合治疗（ABXs），显著减少瘤内微生物。结果发现， ABXs治疗可以减少KPPC;Col1pdxKO肿瘤中T细胞的数量，以及增加MDSCs的数量；从而缩短了KPPC;Col1pdxKO小鼠的生存期；但对KPPC小鼠没有显著影响。所以Raghu团队认为，敲除胰腺癌细胞来源的Col1同源三聚体可能破坏了与肿瘤免疫相关的有益的微生物的招募。

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敲除胰腺癌细胞来源的Col1同源三聚体可以影响肿瘤微生物谱和肿瘤免疫微环境
如此来看， Col1同源三聚体对PDAC的影响是多方面的。 KPPC;Col1pdxKO小鼠的生存优势是肿瘤微生物组、肿瘤免疫微环境和癌症自身信号三者相互作用的结果。
最后， Raghu团队使用PD-1抗体分别治疗晚期的KPPC小鼠和KPPC;Col1pdxKO小鼠。令人惊喜的是，与KPPC小鼠相比， PD-1抗体显著延长了KPPC;Col1pdxKO小鼠的总生存期，并且显著增加了KPPC;Col1pdxKO肿瘤中效应性T细胞和调节性T细胞（Treg）的比例。这一发现为克服PDAC的耐药性做出了重大的贡献。

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敲除PDAC癌细胞产生的同源三聚体可以提高PD-1抗体的疗效
总的来说，这项研究发现胰腺癌细胞可以产生独特的Col1同源三聚体，并揭示它促进胰腺癌进展的作用机制。
胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体在健康组织中较为罕见，所以胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体有望成为抑制胰腺癌进展的特异性靶点。此外，仅仅是敲除胰腺癌细胞中的Col1同源三聚体就能对胰腺癌产生这么多方面的影响，这更进一步鼓舞了学者们探究肿瘤基质与胰腺癌的关系。

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参考文献：
[1]TianC,ClauserKR,?hlundD,etal.ProteomicanalysesofECMduringpancreaticductaladenocarcinomaprogressionrevealdifferentcontributionsbytumorandstromalcells.ProcNatlAcadSciUSA.2019;116(39):19609-19618.doi:10.1073/pnas.1908626116