《癌细胞》：癌王会造独特胶原蛋白“装甲”！

*仅供医学专业人士阅读参考
提到胶原蛋白，我们首先想到的肯定是各式各样抗衰老的美容产品。
而胶原蛋白其实是人体中含量最多的蛋白质，广泛分布于人体的皮肤、骨骼、眼睛、牙齿等部位。
但最近有研究显示，胶原蛋白在肿瘤的进展、转移和预后等方面也发挥了重要作用[1-3] 。例如，胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤微环境（TME）含有大量致密的肿瘤基质，如胶原蛋白等，形成了阻碍抗肿瘤药物传递的屏障。所以胶原蛋白在胰腺癌中的作用成为了近年来的研究热点。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的RaghuKalluri教授领衔其研究团队一直致力于研究胶原蛋白对PDAC的影响。
他们发现，胰腺癌细胞可以产生一种独特的I型胶原蛋白（Col1）同源三聚体。敲除胰腺癌细胞来源的Col1同源三聚体可以重塑肿瘤微生物谱和肿瘤免疫微环境，从而阻碍PDAC的进展，以及增强PD-1免疫抑制剂疗法的疗效。
文章近日发表于Cancercell期刊上。

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论文首页截图
有趣的是， Raghu团队之前的研究表明，在PDAC中，敲除肌成纤维细胞产生的Col1反而会增强免疫抑制以及促进胰腺癌进展[4] 。同样是Col1 ，为什么胰腺癌细胞产生的Col1的作用是完全相反的呢？
那么，接下来就让我们看看胰腺癌细胞产生的Col1到底有什么不同吧!
Col1主要由成纤维细胞产生，是由两条α1链（COl1A1）和一条α2链（COl1A2）组成的异源三聚体。但是RaghuKalluri团队发现，人PDAC细胞产生的Col1十分特殊，只表达COl1A1 ，是由三条α1链组成的同源三聚体。这一结果在KPPC小鼠模型（PDAC的基因工程小鼠模型）中也得到了验证。 Raghu团队还发现，这是由于COL1A2基因的启动子区域呈现高度甲基化，并且COL1A2高度甲基化的程度与其在胰腺癌细胞的表达水平成反比。
简单来说，胰腺癌细胞的COL1A2启动子区域的高度甲基化导致了COL1A2基因的表观遗传沉默，从而导致胰腺癌细胞产生的Col1是仅由COl1A1组成的同源三聚体。

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胰腺癌细胞产生的Col1是由三条α1肽链组成的同源三聚体
为了研究胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体对PDAC的影响， Raghu团队构建了KPPC;Col1pdxKO小鼠，该胰腺癌小鼠模型特异性敲除了胰腺癌细胞中的Col1 。他们发现，相较于KPPC小鼠，特异性敲除胰腺癌细胞中的Col1可以显著延长KPPC;Col1pdxKO的总生存期，减少肿瘤负荷和病变。
那么胰腺癌细胞产生的Col1是如何影响胰腺癌的进展的呢？
首先， Raghu团队研究了Col1同源三聚体对胰腺癌细胞的直接影响。
他们利用KPPC;Col1pdxKO和KPPC小鼠的肿瘤组织构建了不同的胰腺癌细胞系。体内外增殖实验的结果表明，相较于KPPC细胞系， KPPC;Col1pdxKO细胞系的细胞间黏附能力减弱，细胞增殖率明显下降，以及皮下成瘤的速度较慢。也就是说，胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体可以促进胰腺癌细胞增殖，促进肿瘤进展。

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【《癌细胞》：癌王会造独特胶原蛋白“装甲”！】敲除胰腺癌细胞来源的Col1同源三聚体可以延缓PDAC的肿瘤进展
从机制上来看，与Col1异源三聚体相比， Col1同源三聚体明显上调了KPPC;Col1pdxKO胰腺癌细胞中涉及FAK/EGFR/MAPK/MYC信号通路的基因表达，这是促进癌细胞增殖的主要信号通路。此外，鉴于整合素是Col1的主要受体之一， Raghu团还发现，敲除胰腺癌细胞中的整合素a3b1可以显著减少Col1同源三聚体激活的信号通路的基因表达，包括增殖相关的信号通路。这表明胰腺癌细胞产生的Col1同源三聚体可以通过整合素a3b1诱导持续的增殖信号。