肠道菌群可抑制动脉粥样硬化？！竟是因为这个代谢物……( 二 )

Part3IPA可以促进胆固醇从巨噬细胞向载脂蛋白排出
为了更好地了解IPA调控RCT途径的潜在分子机制，作者用IPA与对照（DMSO）分别处理了小鼠的腹腔巨噬细胞（MPM）以及THP-1巨噬细胞24h后发现， IPA浓度的增加使得巨噬细胞中脂质积累量呈现剂量依赖性的减少（图3A和3B）。体外RCT试验显示， IPA可以通过促进ABCA1介导的胆固醇外流到载脂蛋白ApoA-I ，而非HDL的流出的方式来减轻AcLDL诱导的巨噬细胞泡沫细胞的形成（图3C,E）。将ABCA1敲除沉默后， IPA促进巨噬细胞中胆固醇外流的现象消失（图3D,F）。综上， IPA是通过促进ABCA1介导的胆固醇外流到载脂蛋白ApoA-I的机制，以阻止动脉粥样硬化的发生发展的。

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Figure3IPA通过上调ABCA1的表达来促进巨噬细胞内的胆固醇流出
Part4IPA阻碍动脉粥样硬化的机制是通过miR-142-5p/ABCA1信号通路促进胆固醇由巨噬细胞的排出
为了研究IPA的缺乏是否会影响体内动脉粥样硬化的进展，作者用四周饮食方式喂养20周大的ApoE?/?小鼠。这四种饮食方式分别为：去除色氨酸色氨酸耗竭的饮食（TDD），补充了色氨酸的TDD(TDD+Trp) ， TDD+Trp并给予抗生素(TDD+Trp+Abx) ，或TDD+Trp+Abx辅以IPA（TDD+Trp+Abx+IPA）。经过4周的处理之后，与TDD+Trp相比， TDD和TDD+Trp+Abx组小鼠的血浆IPA明显下降，动脉硬化斑块负担加重（图4A）。
作者发现给ApoE?/?小鼠喂食TDD导致miR142-5p在巨噬细胞和主动脉中过表达（图7B），这与ABCA1的表达减少（图7C,D）和体内巨噬细胞RCT减少（图7E）有关。抗生素治疗（TDD+Trp+Abx）与TDD有相同的效果（图7B-7F），而抗生素对巨噬细胞RCT的抑制作用可以被补充IPA所逆转（图7C-7F），这与巨噬细胞和主动脉中miR-142-5p的明显抑制有关（图7B）。
综上所述，微生物IPA生产的减少将促进动脉粥样硬化的进展，这与巨噬细胞中miR-142-5p表达的减少有关。

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Figure4IPA的缺失促进ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化的进展
总结
本文作者通过对CAD患者的样本数据进行分析，发现冠心病患者粪便与血清样本中IPA水平明显减少，同时在另一独立队列中发现， IPA的含量与ASCVD的风险呈负相关的趋势。进一步实验表明，在饮食过程中补充IPA能够缓解ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的进程。体内研究表明， IPA的减少导致了miR-142-5p的异常表达，因而影响了miR-142-5p/ABCA1信号通路的正常运作，巨噬细胞中胆固醇的流出减少，加速了动脉粥样硬化的进展。此外，巨噬细胞中miR-142-5p/ABCA1/胆固醇逆向运输轴在CAD患者中失调与循环中IPA的水平有关。
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