基于新弹头的KRAS(ON)-PROTAC

作者：药观海
关于RAS
RAS(KRAS ， NRAS和HRAS)是癌症中最常见的突变基因家族，因此，大量的研究团队尝试寻求一种有效的RAS抑制剂超过了三十年。甚至在十年前，针对RAS抑制剂的研发毫无突破性进展，以至于RAS被称为“undruggable” 。

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图1.人类癌症中RAS突变的频率和分布（左）KRAS、NRAS和HRAS突变在不同癌症类型中的占比（右）
现在，随着针对非小细胞肺癌中最常见的KRASG12C突变型共价抑制剂的成功，以及针对G12D、G12S以及G12V等突变抑制剂的涌现，还有靶向激活状态的RAS(ON)抑制剂与针对RAS信号通路上SHP2、SOS1靶点药物纷纷进入临床，曾经的“不可成药”靶点KRAS正在逆袭成为热门靶点。
图2.RAS信号通路及癌症中靶向该通路的治疗方法
近年来，随着靶向蛋白降解（TPD）技术的发展，针对KRAS设计PROTAC的研发也陆续被报道（KRASG12C/G12D-PROTAC）。 PROTAC先驱Crews教授团队报道了首个KRASG12C降解剂LC-2 。其公司Arvinas也在开展KRAS-PROTAC相关管线研发。 Dana-Farber癌症研究所也有KRASG12C-PROTAC研究报道。对于KRASG12D-PROTAC ，百济神州与晶锐医药等公司有相关披露。
今天来说点不太一样的，基于新RAS(ON)弹头的KRAS(ON)-PROTAC ，研发公司是BioTheryX 。
BioTheryX公司简介
BioTheryX成立于2007年。公司致力于通过蛋白质调节剂（包括多酶抑制剂以及蛋白质降解剂）来修复蛋白质稳态，以开发出能够改善患者生活质量的创新疗法。公司专有PHMs?（蛋白稳态调节剂）技术和基于PHMs?的PROTACs技术开发其它候选药物，加速临床前管线的发展。公司进展最快的项目BTX-A51是一种小分子口服多激酶抑制剂，这类共靶向CK1-α（特异性白血病干细胞靶点）和转录激酶CDK7/9的小分子在患有急性髓系白血病（AML）的实验小鼠中治愈率达到50% ，可能会成为AML领域几十年来的一项重大突破。由于抑制CK1-α可以激活肿瘤抑制因子p53 ，因此， BTX-A51作为一种p53蛋白调节剂更受到关注。目前，一项调查BTX-A51晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤受试者中的安全性、毒性和药代动力学（NCT04872166）与治疗复发/难治性急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征（NCT04243785）的I期临床试验正在进行中。
公司另一款主打产品管线BTX-1188是一种设计合理的GSPT1和IKZF1/3双靶向分子胶降解剂，正被开发用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。公司认为，降解GSPT1（一种有前途的肿瘤学靶点）和IKZF1/3（临床验证的免疫调节靶点）的组合相对于仅GSPT1的降解更具有优势。公司目前正在招募患者参加BTX-1188的1/2期临床试验，预计将于2023年中期获得初步结果。
除此之外，公司也在积极布局多条PROTAC管线，尤其是KRAS-PROTAC ，其中一款KRAS-PROTAC产品BTX-2541已进入临床前阶段（笔者猜测为pan-RAS），而另一个KRAS-PROTAC项目BTX-1405目前已终止（笔者猜测为KRASG12C）。

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图3.智慧芽数据库收录Biotheryx的pipeline ， KRAS-PROTAC赫然在列
下面将对各公司的KRAS-PROTAC专利进行简要分析。
弹头的由来
德克萨斯大学健康科学中心的AlemayehuA.Gorfe教授在PlosOne上发表了一篇“NovelAllostericSitesonRasforLeadGeneration”的文章，报告了其通过一系列基于分子动力学模拟等计算方法，发现了KRAS上的四个变构配体结合位点。其中，口袋p1的特征最好，且由于在PDB数据库中存在P1位点结合配体-KRAS复合物的多种晶体结构，因此p1位点被认为是一个合适的靶点。该口袋位于功能关键的SWITCHI（25?40位残基）和II（60?75位残基）并包含5?7,37?39,50?56、67和70?75位残基。