细胞|《细胞》子刊：“小恶魔”大起底！小细胞肺癌究竟为何如此凶残？预后|基因|研究|患者|差异|亚群

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度最高的类型，占所有肺癌病例的15% ，其增殖速度快并且预后极差，早期患者的五年生存率为15%-30% ，而晚期患者则不到1%[1] 。
对于延长患者的生存期，在一线化疗中加入免疫治疗带来的效果很有限[2] 。究其原因，还是科学家们对SCLC异质性特征及其背后涉及的分子通路了解的不多。
想要知道的更多？那自然是像我们看图片一样——需要更高分辨率的数据。
近日，由纪念斯隆凯特琳癌症中心的Dana Pe’er和Charles M. Rudin领衔的研究团队在 Cancer Cell 期刊发表重要研究成果[3] 。

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论文截图
肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（包括肺腺癌、肺鳞癌、肺腺鳞癌等），尽管在形态学上SCLC在患者间看起来并无二致，但大量的研究数据显示， SCLC可根据ASCL1、NEUROD1、POU2F3（SCLC-A、-N和-P型）以及YAP1这四个基因的差异表达分为不同的亚型[4] 。
然而这样的分类带来了新的问题，这些亚型与肿瘤分期、转移潜力和免疫微环境的关系仍然未知。
所有细胞以及SCLC细胞的聚类
与LUAD相比，SCLC的拷贝数变异数量更多，并且SCLC在患者间的异质性也更大，甚至在没有接受过治疗的患者中也是这样。
接着，研究人员利用邻接图的方法对54523个SCLC细胞重新进行了亚型无监督聚类。基于之前报道的四个基因ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1 ，可以分成三类，分别是SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P 。但事实上还有一类研究人员认为属于TP53型。
【细胞|《细胞》子刊：“小恶魔”大起底！小细胞肺癌究竟为何如此凶残？】

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SCLC根据经典的分类基因可以分成三类，但其实还存在一类TP53野生型
由于YAP1表达量较低，所以没有发现SCLC-Y ，这个分析结果得到了各类间标志基因表达量差异验证。
在重现了已有结论后， Dana Pe’er和Charles M. Rudin团队开始探究SCLC各种亚型与肿瘤发展的关系。由于他们的数据里只有一个样本属于SCLC-P型，因此接下来的分析便集中于SCLC-A和-N型。
与已有研究一致的是，他们发现 SCLC-A大多是原位肿瘤，而SCLC-N则大部分是转移瘤，并且SCLC-N的患者间异质性要比SCLC-A大得多。这些证据支持了临床前模型中SCLC-N可以由SCLC-A进化而来的现象[5] 。
在差异表达和通路分析中，他们发现SCLC-A中上调的是调控细胞周期发展的基因，而SCLC-N则呈现出促进肿瘤转移的基因表达模式，这表明SCLC-N与肿瘤的转移有关。

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SCLC-N表达EMT、TGF-、BMP、STAT等促进肿瘤转移的通路基因
由此可见SCLC的各亚型的转录组之间存在很大的差异，这与SCLC患者大都有着较差的预后形成反差。研究人员猜测在大部分患者的肿瘤中应该存在一种与不良预后相关的细胞亚群，才能解释这样的反差。
他们利用SCLC细胞的单细胞数据进行了聚类分析，共得到25个不同的细胞亚群，大部分亚群都只存在于单一的肿瘤样本中，但是 22号亚群却在许多肿瘤样本中都存在，并且有着最高的亚型不确定性，表明22号亚群细胞有干细胞特征。

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22号亚群存在多个肿瘤样本中并且有着最高的亚型不确定性
果然，基因富集分析发现 22号亚群中的细胞中上调了与肿瘤转移和神经干细胞相关的基因。这些上调的基因中，差异最大的基因是PLCG2 ，研究人员认为它可能是促进肿瘤转移的驱动基因。