世界儿童日｜专访麻省总医院遗传专家：基因检测结果易被误读

·线粒体缺陷与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(ALS) 。线粒体蛋白输入缺陷还与癌症和代谢疾病等相关。对TOMM70等线粒体蛋白转运体的功能和调节的进一步了解，可能有助于阐明这些疾病的发病机制和潜在的治疗方法。

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美国未确诊疾病网络（UDN）成员出席2017年美国ACMG临床遗传学年会。 UDN官网图
三四个月大时，美国女孩莉莉（化名）就被诊断为喉软化症。六个月时，家人注意到她发育进展缓慢。直到四岁，她才能够自己爬行和坐起来。在此半年之前，她开始经常突然跌倒，而且活动明显减少，频繁地表现出极度烦躁。
家人担心她会癫痫发作和发育倒退。但多次脑电图(EEG)检查显示，尽管图像异常，她并没有癫痫发作。尝试多种抗癫痫药物后，莉莉的活动水平和情绪逐渐恢复了正常，但她仍然有发呆和跌倒的症状。现在8岁的她，能把自己拉到站立姿势。她会用吸管喝水，但不能坚持自己吃东西。 “爸爸”和“宝贝”是她为数不多会说的几个词。
莉莉总是很容易受到惊吓。医生诊断，她有肌张力低和混合性多动性运动障碍，包括不自主的肌肉收缩、抽搐和扭动，以及缺乏肌肉协调性。除此之外，她还有小脑萎缩和小头症等症状。
莉莉一家联系了美国未确诊疾病网络（UndiagnosedDiseasesNetwork ，以下简称“UDN”）。经过一整套代谢检测、基因测序的遗传学分析，病因最终锁定在一个TOMM70全因错位的基因变异。
研究者通过多方搜寻，发现一个11岁男孩的病例与她非常相似，两人都存在这同一个基因变异。后续的果蝇试验证明，这个基因变异会导致线粒体的蛋白质转运异常缺陷，这是过去从未发现的基因功能。
“进行诊断的价值是多方面的。确定疾病原因，可以让父母放心，这不是他们的错。因为这是一个全新的突变，在父母双方中都没有发现，表明未来生育孩子再次患病的风险也非常小。 ”该研究负责人大卫·斯威策（DavidA.Sweetser）告诉澎湃科技采访人员。
“目前还没有特定的或有针对性的治疗方法，但是这为我们了解分子缺陷提供了一个目标，有朝一日可以开发出治疗方法，同时使支持性临床护理继续进行。随着更多病例的发现，我们可能会了解到需要筛查的其他医疗问题。 ”
斯威策还指出，大量证据表明，线粒体缺陷与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化(ALS) 。线粒体蛋白输入缺陷还与癌症和代谢疾病等相关。 “对TOMM70等线粒体蛋白转运体的功能和调节的进一步了解，可能有助于阐明这些疾病的发病机制和潜在的治疗方法。 ”
斯威策自2003年起担任美国麻省总医院儿童医院医学遗传学和代谢科主任，也是UDN麻省总医院站点主任。 UDN成立于2014年，由美国麻省总医院领导，在全美医疗机构设立7个临床站点，截至2019年扩展到12个临床站点，共享诊断和治疗资源。 UDN旨在提升对未诊断疾病患者的诊断和护理水平，并促进对未确诊疾病的病因学研究。
据斯威策介绍，几年来UDN总共收到了6000多未诊断疾病患者的申请， 40%申请获得了批准。在评估的2000多名患者中，成人和儿童各占一半， 30%的患者得到了诊断结果， “这一点已经非常令人印象深刻，但很多孩子还没有得到确诊，需要我们进一步提升诊断水平。 ”斯威策说， “有的基因变异对患者疾病表现型意义不大，或者不知道具体哪个导致了疾病，随着时间发展，我们也会发现新的相关性。 ”