为何端粒维持会影响神经母细胞瘤风险等级？( 二 )

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神经母细胞瘤中的端粒和端粒维持机制
过去二十年间，很多研究表明，端粒与神经母细胞瘤的临床结果有关：端粒较长的患者预后差，而端粒长度异质性大的患者则易进展、死亡。近年来，更有研究发现，高危神经母细胞瘤中，细胞水平中的端粒酶是否被激活、是否存在ALT可以预测患者的生存情况（总生存和无事件生存）。
根据上述现象以及端粒生物学的深入研究，作者提出了下述模型，描绘端粒维持在高危和低危神经母细胞瘤中的作用。婴儿中常见的低危（1,2,3,4s级）神经母细胞瘤往往无法维持端粒长度，因此，这些细胞在耗竭自身的端粒储备后，就丧失了增殖能力，瘤块自然消退。相反，高危（4级）神经母细胞瘤患者中，儿童期发病的往往会激活端粒酶，而青少年期发病的则会激活ALT通路——无论是哪一种，他们的肿瘤都成功维持了端粒长度；反映到临床上，就表现为瘤块不断增大、复发、难治。

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【为何端粒维持会影响神经母细胞瘤风险等级？】作者进一步深入探讨了端粒缩短与端粒维持机制在癌症转化前后的动态变化。神经母细胞瘤的前身——正常的神经嵴祖细胞的端粒很长，有端粒活性，但也存在端粒修剪的现象。当它们出现致癌突变或发育停滞、形成肿瘤起始细胞时，端粒维持机制与端粒缩短之间的平衡，直接决定了神经母细胞瘤的危险等级。
当端粒维持机制缺失或端粒维持/延长速率小于端粒缩短速率时，最终都会导致端粒的缩短，抑制瘤细胞的增殖。这类神经母细胞瘤就属于低危等级，会自然消退。反之，如果端粒酶或ALT通路激活、且其维持/延长速率大于端粒正常缩短速度，或者在肿瘤细胞里面端粒修剪机制缺失，结局就是肿瘤细胞的端粒长度得以维持，细胞增殖不受抑制，进而演变成高危等级，临床上表现为肿瘤进展、复发。

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除此之外，作者还讨论了端粒相关蛋白对正常神经发育的影响。
总而言之，端粒对于神经母细胞瘤的重要性体现在两方面：1）激活了端粒酶或ALT的肿瘤预后差；2）低危肿瘤没有端粒维持机制，会自动消退。
在这一思路下，自然会有人问，是否有靶向端粒的药物，控制肿瘤细胞的端粒维持机制？遗憾的是，端粒维持是干细胞等必需的生理功能，所以靶向端粒的药物必然会造成全身性毒性。此外，还有一些本文未讨论到的问题，例如， ADRN/MES的相互转化以及端粒是否受化疗或放疗影响？另外，环境因素（DNA损伤、DNA修复）在神经母细胞瘤里如何影响端粒维持机制？最后，针对神经母细胞瘤的治疗，近年来也有抗GD2疗法以及CAR-T、免疫检查点抑制剂等正在研究。它们会如何影响端粒以及端粒维持机制？这些科研问题尚待解决。
儿童肿瘤的突变谱与成人肿瘤大相径庭，往往与肿瘤细胞的发育起源以及发育阶段相关。鉴于所有肿瘤细胞都需要维持端粒长度，本文所介绍的神经母细胞瘤中有关端粒的研究进展，可能也适用于其他儿童肿瘤，如髓母细胞瘤和肉瘤。我们期待本篇综述所介绍的这些科研成果能够启发不同领域的科研人员，造福更广泛的群体。
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