为何端粒维持会影响神经母细胞瘤风险等级？

撰文|徐佳琳责编|周叶斌
神经母细胞瘤是儿童中最常见的实体瘤，占全部儿童肿瘤的6%；它极为凶险，致死率为10% ，占全部儿童肿瘤死亡的15% 。然而并非所有的神经母细胞瘤都致命：低危神经母细胞瘤患者通常预后极好，甚至不需要治疗；反之，即使有手术、化疗、放疗、免疫和靶向治疗等多种疗法，高危患者的治愈率仍然只有50%左右。
区分神经母细胞瘤临床高/低危险等级的一个主要特征就是端粒维持；具体而言，能够维持端粒长度的肿瘤往往属于高危等级，临床上表现为侵袭性强、预后差；反之，如果肿瘤本身无法维持端粒长度，只需随访观察、等待其自动消退。端粒维持为何会引起神经母细胞瘤的临床特征差异？
2022年8月27日，美国康奈尔大学医学院的端粒生物学专家NealLue教授团队在JournalofHematology&Oncology上发表了题为Connectingtelomeremaintenanceandregulationtothedevelopmentaloriginanddifferentiationstatesofneuroblastomatumorcells的综述，介绍了近年来有关神经母细胞瘤的端粒维持方面的研究进展。

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神经母细胞瘤的发育起源
如下图所示，神经母细胞瘤起源于交感肾上腺神经嵴。如果一切正常，这类神经嵴本可以发育成交感神经节和肾上腺髓质的嗜铬细胞（左下图）。然而神经嵴在发育过程中如果发生发育停滞或致癌转化，则会诱发神经母细胞瘤：发育早、晚期出现的癌变分别会演化成ADRN（也叫N/I型）和MES（也叫S型）神经母细胞瘤。 N、S、I属于传统分型，其主要依据是细胞形态和细胞中的生化指标；而ADRN/MES则是根据细胞的蛋白和表观基因表达谱的差异，是近年来制定的新分型标准。 ADRN型细胞往往对化疗敏感，在诊断阶段多见；而MES型则对化疗耐药，在转移性疾病中多见。无论是临床还是在体外细胞试验中， ADRN和MES型细胞都能相互转化，一定程度上反映了环境对肿瘤的影响。

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高危神经母细胞瘤的分子特征是什么？
高危神经母细胞瘤（HR-NB）中，约有一半具有MYCN,ATRX,TERT和MDM2-CDK4这些驱动基因突变；另外一半尽管没有驱动突变，但也会有大量基因片段或拷贝数的变异。有趣的是， MYCN扩增、ATRX失活和TERT突变都指向了同一条通路：它们激活了端粒维持机制。传统观念认为，肿瘤细胞分化和端粒维持，是神经母细胞瘤疾病生物学的两个决定因素。而最近的研究中发现，这两个因素之间存在千丝万缕的关系：例如， ADRN和MES型细胞的端粒相关因子表达水平不同；当抑制ADRN型细胞的端粒酶后，它们就自发向MES型细胞转化。这些观察揭示了端粒相关蛋白和端粒酶可以改变神经嵴起源的神经母细胞瘤的细胞发育及分化。
端粒是什么？
端粒由DNA重复序列(TTAGGG)n（长约4-12kb）和结合在DNA上的一组名为shelterin的六蛋白复合物组成，在染色体末端形成圈状的“保护帽”（下左图的T-loop）。无论是染色体末端DNA的不完全复制、干细胞或生殖细胞中的“端粒修剪”、还是DNA损伤（包括氧化损伤）都会造成端粒长度随着生长、发育或衰老而逐渐缩短。端粒如同鞋带两端的塑胶头一样，一旦缩短到“保护帽”无法正常折叠形成圈，就会抑制ATM和ATR介导的DNA损伤应答、DNA修复（同源重组和非同源末端连接），阻止细胞继续分裂，从而避免产生复制和修复错误，保护染色体上的主体——DNA 。
无论哪种癌症，为了保障自身的持续增殖能力，肿瘤细胞就必须想办法对抗端粒缩短、维持端粒长度，主要有两种方式：85~90%的肿瘤细胞选择通过MYCN扩增和TERT启动子重排的方式，激活端粒酶。端粒酶本是干细胞和生殖细胞维持自身正常生理功能、持续增殖所必需的，在正常体细胞中并不表达；却被癌细胞“借为己用” 。另10~15%的肿瘤细胞选择通过ATRX突变或DAXX/H3.3改变造成染色质重塑，出现错误的染色体重组，形成替代性端粒延长（ALT）。