科学家发现女性发病风险与X染色体密切相关，并揭示其分子机制( 二 ) _健康小知识

所以，有些基因在两条X染色体中都会随机表达蛋白质，这就导致某些蛋白在女性中的表达量在高于男性。
虽然已知USP11的基因位于X染色体上，但从未有研究证实USP11在大脑中的表达量是否有男女差异。
“而我们的研究第一次表明，在患有老年痴呆的人群中， USP11在女性大脑的表达量显著高于男性。在没有患老年痴呆的人群，特别是老年人中， USP11在女性大脑中的表达量也高于男性， ”颜妍表示。
所以在女性中，过多的USP11可以导致tau的异常去泛素化，阻碍了tau的降解，导致病理性tau在女性大脑中的聚集高于男性，从而解释了为何女性患阿尔兹海默症的概率高于男性。
但是，这并不代表USP11是唯一的病理机制。 “因此我们期待有更多的专家学者一起探讨挖掘更多的于性别相关的病理机制， ”颜妍表示。
近日，相关论文以《X-连锁特异性去泛素化酶11增加女性绦蛋白相关病变易感性》（X-linkedUbiquitin-SpecificPeptidase11IncreasesTauopathyVulnerabilityinWomen）为题发表在Cell上，颜妍是第一作者，美国中佛罗里达大学伯德阿尔茨海默病研究所DavidE.Kang（姜大卫）教授和ungA.Woo（郑阿宇）助理教授，担任共同通讯作者。

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图|相关论文（来源：Cell）

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USP11在女性中的表达量高于男性
【科学家发现女性发病风险与X染色体密切相关，并揭示其分子机制】虽然已知tau的异常泛素化是阿尔兹海默症主要病理机制之一，但在颜妍发表论文之前，却没有研究深入探讨去泛素化在其中的作用。
所以她和所在团队首先在过量表达tau的细胞中进行USPssiRNA筛选，发现在细胞实验中降低USP11的表达量可减少tau的蛋白量。
然后，课题组通过细胞及体外蛋白实验，发现USP11可降低tau去泛素化（特别是lysine-281位点）， tau在USP11作用下的去泛素化，不仅能促进其在细胞中的聚集，还能促进tau的乙酰化。其中，后者已促进tau蛋白聚集的关键环节。
为了观察USP11在人类大脑中的变化，颜妍等人利用阿尔兹海默症和额颞叶痴呆症患者的脑组织标本，对其进行了免疫荧光染色。
结果发现USP11去泛素化酶在女性患者中的含量大大高于男性，其增高导致了tau在大脑中异常聚集，从而增大了患病风险。
在没有痴呆症的对照组中，通过组织免疫荧光染发现， USP11在女性中的表达量高于男性，在野生型老鼠的实验中也产生了相似的结果。
最后，该团队利用tauP301S突变基因小鼠，通过敲除usp11基因来研究内源性usp11对于病理性tau所引起的相关病变的影响。
从对tau的影响来看， usp11的敲除减少了tau总量及磷酸化tau的量，而后者是病理性tau的标志之一，并减轻了大脑中的免疫炎症反应。
通过性别对比发现，敲除usp11对雌性小鼠大脑的影响比雄性老鼠更加明显。电生理实验的结果显示，敲除usp11基因明显改善了雌性tau小鼠神经突触间的传导。
最后，颜妍测试了不同基因型小鼠的空间记忆力，发现从usp11对改善记忆障碍的影响来看，敲除usp11明显改善了雌性tau小鼠的记忆力，但是对雄性小鼠并无明显改善。

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“我会记得每天在小鼠房做动物实验的日子”
据悉，此次论文能发在Cell上，对于颜妍来说实属不易。
开始念博士之前，她从来没有相关的研究经历。研究一开始就非常艰难，从蛋白酶的筛选到转基因小鼠实验，她总共耗时近6年的时间才完成自己的第一篇一作论文。