科学家发现女性发病风险与X染色体密切相关，并揭示其分子机制

有着“铁娘子”之称的英国前首相撒切尔妇人，晚年不幸患上老年痴呆症，读报纸时经常看完下句、忘了上句。如今，她离开人世已经九年多。然而，根治老年痴呆症的药物仍未研发出来。
多年来，针对该类疾病科学家展开了各种角度的研究。比如，为什么女性更容易罹患阿尔兹海默症？
统计数据表明，女性患老年痴呆的概率较之男性高大约两倍，特别是阿尔兹海默症（Alzheimer'sDisease）这种常见的老年痴呆类疾病。
但是，女性更易患老年痴呆的原因至今没有明确的科学解释。而且至今没有彻底根治疗或者预防老年痴呆病的药物。
近日，天津医科大学校友、美国南佛罗里达大学博士生颜妍和所在团队发现，在X染色体上的一个名为USP11（ubiquitinspecificpeptidase11）的去泛素化酶，在男性和女性中的表达存在显著差异。
其中女性中表达量明显高于男性，这或许可以解释老年痴呆在女性中高发的原因。而且，基于这个蛋白的药物研发，有望帮助女性治疗或者预防老年痴呆。
像所有的酶一样，作为去泛素化酶中的一员， USP11可以被特异性抑制剂识别并抑制。可以说，此次成果不仅拓展了阿尔兹海默症性别差异研究的新方向，并为针对不同性别的阿尔兹海默症药物研发奠定了基础。
后续，颜妍希望能开发出USP11的活性抑制药，进而开发出针对阿尔兹海默症有预防或治疗作用的药，特别是针对女性患者。

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（来源：Cell）

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病理性tau在女性大脑中的聚集高于男性
而对于此次研究的背景知识，颜妍表示人类机体是一个平衡调控的整体，每一个细胞中的蛋白质的生成和分解，都会被精确地调控。
在大脑中，神经细胞是控制大脑正常活动的最重要的一种细胞。而在神经细胞中有一种叫做tau的蛋白质，对于维持其正常结构和功能有着不可替代的作用。
正常情况下，新的tau蛋白会不断生成，同时旧的蛋白会被特定的降解“机器”分解。但是，在一些病理状态下， tau的降解过程会出现问题，这时不能被降解的tau蛋白就会沉积在神经细胞中。
而阿尔兹海默症最特征的病理改变，就是tau蛋白的异常聚集。过多的蛋白聚集就会影响神经细胞正常功能，进而破坏神经细胞结构，最终导致神经细胞不可逆的损伤。
因此，假如找到tau异常降解的原因，即可从根本上减小tau对神经细胞的伤害。而在此前，已经有很多研究揭示了tau的大概降解过程。
在降解的起始阶段，需要被降解的tau蛋白会被泛素化（ubiquitination），没有被泛素化的tau则不会被降解。同时， tau的泛素化过程会受到泛素化酶和去泛素化酶的调控。
如果这一调控过程出岔子，就会导致tau在细胞中的异常沉积。而颜妍的研究主要探究了去泛素化酶对于tau的调控。
因为如果去泛素化酶过度活跃，会导致需要被降解的tau不能正常被泛素化，进而不能被正常降解，最终在细胞中堆积。
如果能发现某个作用于tau去泛素化酶的有异常活动，就能有针对性地开发抑制这种酶地药物，从而重新恢复tau的正常降解过程。
基于此，颜妍和所在团队发现一种名为USP11的去泛素化酶，可以有效地调控tau的去泛素化过程。她说：“这项发现在以往的研究中从未被报道过。更有趣的是， USP11的基因位于X性染色体上。 ”
我们知道，女性有两条X性染色体，而男性只有一条。虽然在女性中，其中一条染色体一般是休眠状态并不表达蛋白，但这并不是绝对的。