基因&用药 ‖ 肺癌ADC药物的研究进展

【基因&用药 ‖ 肺癌ADC药物的研究进展】随着FDA今年8月DS-8201（Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki ， T-DXd）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的获批。多癌种“战神”明星药物DS-8201迎来了它获批的第4个适应症。这是首款NSCLC靶向HER2突变的药物，改变了HER2突变经治NSCLC患者的治疗格局，预示着肺癌进入ADC靶向药物时代。
今天，与大家分享ADC药物在非小细胞肺癌中的研究进展。
首先，抗体偶联药物由三部分组成：抗体、连接链和细胞毒药物。 ADC药物的作用机制如下图， ADC进入血液循环后通过抗体到达肿瘤部位，进入肿瘤细胞，在肿瘤细胞里面将毒物释放出来，从而杀死肿瘤细胞，而后毒素进入微环境同时可杀死周边的肿瘤癌细胞，即旁观者效应。
ADC药物的连接链有多种，可分为可切割和不可切割两种。连接链对ADC药物的重要性不言而喻，在血液循环中，可使得细胞毒性载荷牢固的连接在抗体上，减少全身毒性，并且在肿瘤内可有效释放载荷以行使直接杀伤和旁杀伤功能。 ADC药物起杀伤肿瘤效应的主要是毒素，近年来用的比较多的是拓扑异构酶I抑制剂。抗体也可以分为多种，有IgG1234 ，选择的抗体一定要在肿瘤细胞上高表达，而在正常组织或细胞上不表达或很少表达的，目前用的比较多的是IgG1 。在毒素的选择中，因为只有0.1%的ADC可以最终成功到达肿瘤组织，因此其负载的毒素均为高效化疗药物。

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截止到目前， ADC药物已经经历3代变革。第1代ADC药物毒性载荷的毒性不够强，接头稳定性比较差，易在血液中裂解造成严重的毒副作用。第2代ADC药物采用强载荷，并随单抗技术的发展可提高肿瘤靶向的特异性，但仍采用传统非定点偶联方式， DAR在0~8之间分布均一性差。现在比较多的是第3代ADC药物，主要得益于定点偶联技术的发展，如Thiomab、ThioBridge、非天然氨基酸技术，解决了DAR值均一性差的问题，药代动力学性质改善；同时也拓展了可用细胞毒物的类型，如PBD、SN-38、Doucarmycin等。

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?HER2ADC药物T-DM1（恩美曲妥珠单抗）
一项MSKCC进行的单中心、研究者发起的II期篮子研究的一个队列中，纳入的患者为HER2突变的晚期肺癌患者，超过一半的患者既往接受过2线以上的治疗， 50%的患者接受过抗HER-2的治疗。结果显示， 18例接受T-DM1的患者的总ORR为44% ， PFS为5个月，疗效与化疗不相上下。虽然其样本量比较小，并且在3期临床研究中并未取得验证性的研究结果，但是T-DM1对该领域未来药物研发方向奠定了坚实的基础。

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?HER2ADC药物T-Dxd（DS-8201）
在早期1期临床研究中，研究对象为60例经治的HER2过表达或突变的癌症患者接受DS-8201治疗，其中包含18例NSCLC患者，结果显示，在肺癌人群中55.6%的患者出现肿瘤缩小， ORR高达72.7% ， PFS为11.3个月，数据很令人鼓舞。

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因此，依据上述1期研究数据促进临床开展了2期临床研究DESTINY-Breast01 ， 91例HER2阳性（HER2突变和高表达）非小细胞肺癌患者接受了DS-8201治疗。结果显示，在携带HER2突变的NSCLC患者中， ORR为54.9% ，绝大多数患者肿瘤缩小， PFS为8.2个月， OS为17.8个月。该研究结果发表在新英格兰杂志，数据相当惊艳！在HER2过表达的NSCLC患者中，结果显示， 1例患者获得CR ， IHC3+和IHC2+的结果相当，其中ORR分别为20%和25.6 ， SD为60%和41% ， DOR分别为6个月和5.8个月。总的中位PFS为5.4个月，中位OS为11.3个月，与一线化疗效果相当。对比数据发现，不论从ORR、DCR、DOR、PFS或是OS来看， DS-8201在治疗携带HER2突变的NSCLC患者的疗效高于携带HER2过表达NSCLC患者。